療效但胃腸道不良反應發(fā)生率更低，表現(xiàn)出良好的耐

受性。

為評價西格列汀單藥治療老年糖尿病患者的安

全性和有效性，一項為期24周，來自美國的隨機、

雙盲、安慰劑對照、平行分組研究將206例年齡≥65

歲的2型糖尿病患者隨機分為西格列汀組(100mg／d或

50mg／d．根據(jù)腎功能選擇)和安慰劑組．基線H bA，。

為7．8％。與安慰劑組相比，西格列汀組HbA，。下降了

0．7％，2hPPG血糖降'rE61 mg，dI，F(xiàn)PG降低27mg／dl。

治療第3d時，西格列汀組平均血糖降低20．4mg／dl。 基線HbA，。值分別<8．0％、8．0％～9．0％和≥9．0％的

亞組人群中．西格列汀治療組HbA，。分別降低0．5％、

0。9％和1．6％。西格列汀組和安慰劑組不良反應事件

發(fā)生率相似(46．1％VS 52．9％)，但前者嚴重不良反應

發(fā)生率較后者低(6．9％VS 13．5％)．西格列汀兩劑量

組均未發(fā)生低血糖事件。結果表明，西格列汀可迅速

改善血糖，基線HbA，。值越高，治療效果越顯著，且

患者耐受性良好”3】。

一項為期24周．在尚未采用降糖藥物的2型糖

尿病患者中進行的研究包括主要治療隊列(MTC，

7％≤HbAl。≤10％．401例)和獨立的開放標簽隊列

(OLC．10％<HbA，?！?2％，66例)，前者隨機分別

接受沙格列汀2．5mg／d、5mg／d、10mg／d或安慰劑

治療．后者接受沙格歹U／,T1 0mg／d治療。研究數(shù)據(jù)顯

示．在MTC中與安慰劑組比較，沙格列汀各劑量組

HbAlc、FPG較基線水平均明顯下降(P<O．0001)；

HbA，。達標率呈劑量依賴性的增加；餐后葡萄糖曲線

專題論壇Special Forum

下面積(PPG-AUC)也降低，5mg或10mg齊U量組與安

慰劑組比較，差異顯著(P<O．0001)：各劑量組的不良

事件發(fā)生率與安慰劑組相似．OLC的血糖控制指標

(HbAlc’FPG和PPG-AUC)也明顯下降。在治療全過

程兩個隊列均未發(fā)生低血糖．且沙格列汀治療沒有引

起體重增加o”J。

綜上所述．DPP一4抑制劑單藥治療2型糖尿病效

果顯著，而且無明顯低血糖風險，對患者體重無影

響。多項為期≥12周的臨床研究顯示，相對于安慰

劑，DPP一4抑制劑單藥治療明顯降低HbAl。(0．6％～

1．6％)．降低的程度與HbA，?；€水平相關，基線水

平越高．下降幅度越大，而且DPP-4扛p制劑對HbA，。 的這種作用至少能維持1年”5】。

DPP一4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍 糖尿病的病因及發(fā)病機制較復雜，單藥治療往

往不能使血糖值達標或維持良好的血糖控制。研究表

明，DPP一4抑制劑聯(lián)合其他降糖藥可使其降糖作用機

制互補，從而有效地改善血糖控制。

Jadzinsky等【．。61完成了一項為期24周的多中心、

隨機、雙盲、陽性對照3期臨床試驗，以比較沙格列

汀聯(lián)合二甲雙胍與單用這兩種藥物的療效和安全性。

入選的1306名糖尿病患者(8％≤HbAl?！?2％．空腹

血C肽≥1_0ng／m1．體質指數(shù)≤40kg／m2)被隨機分成

四組：沙格列汀5mg+--甲雙胍500mg，沙格列汀

10mg+--甲雙胍500mg，沙格列汀10mg+安慰劑和 二甲雙胍500mg+安慰劑。在治療的起始5周內，各組

二甲雙胍的劑量逐漸增加到最大(2000mg／d)。24周后，

與單藥治療相比較，聯(lián)用沙格列汀5mg或10mg組的

HbAlc’FPG、PPG—AUC均明顯降低(P<0．0001)：

HbA，。<7％的患者分別為60．3％和59．7％，較單藥治 療組多(P<0．0001)：各組不良事件及低血糖事件發(fā)生

率相當。

為比較西格列汀聯(lián)合二甲雙胍的療效及

安全性，GOIdSteIn等m1將1 091例2型糖尿病患

者(H bAl。7．5％～1 1％)隨機分為6組：西格列汀

100mg／--甲雙胍1000mg(S100／M1000)：西格列汀 1 00mg／--甲雙胍2000mg(S1 00／M2000)：二甲雙胍

1000mg(M1000)：二甲雙胍2000mg(M2000)：西 藥

品 評 價

。。．一年第。卷第。一斯一

萬方數(shù)據(jù)

茄

評 價

住 第

卷 第

期

24

Special Forum

格列汀1 OOmg(S1 oo)和安慰劑。試驗終點各治療組

HbAl。明顯下降【2．07％(S100／M2000)．1．57％(S100／ M1 000)，1．30％(M2000)，0．99％(M1 000)和

0．83％(S100)】，與安慰劑比較或聯(lián)合用藥分別與 各自的單藥治療相比較．其差異顯著(P<0．001)；

S100／M2000組HbA，。<7％或<6．5％的患者分別達到

66％和44％(P<O．001)；各藥物治療組低血糖發(fā)生

率較．fE(o．5％～2。2％)．和安慰劑組相比(0．6％)沒有

顯著差異；各聯(lián)合治療組的胃腸道不良反應發(fā)生率

和各自的二甲雙胍單藥治療組相似。因此，西格列

汀聯(lián)合二甲雙胍治療是有效且安全的。類似的研究

觀察了維格列汀聯(lián)合二甲雙胍的療效，Bosi等【1別將

已接受二甲雙胍(≥1500mg／d)治療但血糖控制不良

(HbA，。7．5％～11％)的2型糖尿病患者隨機分為安慰劑

(n=182)、維格歹IJ．；750mg(qd，n=177)和100mg(qd，

幾=1 85)三組。連續(xù)治療24周后．與安慰劑組相

比．維格列；]50mg和100mg組的HbAl。水平分別降

IEo．7 4-0．1％(P<0．001)和1．1±0．1％(P<O．001)； FPG值分別下降0．8±0．3mmol／L(P=0．003)和

1_7±0．3mmol／L(P<0。001)；維格列汀50mg、100mg

和安慰劑組的胃腸道不良反應發(fā)生率分別為9．6％、

14．8％和1 8．2％．三組各有1例輕微的低血糖事件。

由此可見，DPP一4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療能有

效地改善血糖控制，并且減少胃腸道不良反應。

一項比較單用二甲雙胍不能有效控制血糖的2

型糖尿病患者分別聯(lián)用西格列汀和格列美脲的研究

中．納入的受試者(HbA，。6．5％～9．0％)已經接受穩(wěn)

定劑量的二甲雙胍(≥1500mg／d)和飲食、運動治療

至少12周，隨機接受西格列汀(100mg／d)或格列美脲

(起始劑量1mg／d，根據(jù)患者自我血糖檢測的結果調

整劑量至最大為6mg／d)治療30周。結果顯示，西格

列汀組和格列美脲組的HbA，。平均基線值為7．5％．

最終兩組的HbAl。分別下降0．47％和O．54％，F(xiàn)PG分

別下降0．8mmoIlL和1．0mmoIlL，沒有明顯的差異；

兩組HbAl。達標率(<7．0％)分別為52％和60％；西格

列汀組低血糖發(fā)生率為7％(73例)，而格列美脲組則

高達22％(460例)；此外，西格列汀組平均體重下降

0．8kg．而格列美脲組平均體重增加了1_2kg．兩組問

差異顯著；除低血糖外，兩組間不良事件發(fā)生率無明

顯差異。由此可見，二甲雙胍聯(lián)合西格列汀與其聯(lián)合

格列美脲相比，控制血糖效果相當．但是低血糖發(fā)生

率較低，且能減輕體重，故患者耐受性更好”91。另有

兩項糖尿病受試者參加的臨床試驗比較二甲雙胍聯(lián)用

維格列汀與其聯(lián)合格列美脲團1或格列齊特Ⅲ1的療效也

得到類似的結果，由此證明二甲雙胍聯(lián)合維格歹U,-J療

效與磺脲類藥物相當?shù)黠@減少低血糖的風險．且不

增加受試者體重。另一項為期52周的比較維格列汀

(50mg bid，n=295)和吡格列酮(30mg／d，n=281)分

別聯(lián)合二甲雙胍(≥1500mg)的療效和安全性的試驗

中，入組患者HbAl。為7．5％～11％。經過52周的聯(lián)合

治療后．兩組HbAl。下降幅度相當，整體不良事件和

外周水腫發(fā)生率相似．吡格列酮組嚴重不良事件發(fā)生

更頻繁，平均體重增加更明顯，而維格列汀組沒有明

顯的增重作用瞄“。

上述研究表明：相對于磺脲類藥物或噻唑烷二酮

類藥物聯(lián)合二甲雙胍．DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍同

樣能夠有效改善血糖控制，但低血糖及體重增加等不

良反應發(fā)生率低．安全性更好。

DPP一4抑制劑聯(lián)合磺脲類藥物

為評估沙格列汀聯(lián)用磺脲類藥物的療效

及安全性，768例單用格列本脲血糖控制欠佳

(7．5％≤H bA，?！? 0％)的糖尿病患者隨機接受沙格列

汀2．5mg或5mg聯(lián)合格列本脲7．5mg／d及單用格列本

脲10mg／d治療24周后．單用格列本脲組逐漸增加至

最大劑量(15mg／d)。研究結果顯示．與單用格列本脲

組比較，聯(lián)合沙格列汀2．5mg或5mg組的HbA協(xié)

FPG、PPG—AUC較基線水平明顯降低(P<0．01)；

HbAl。達標率(<7％)更高(分別為22．4％和22．8％VS

9．1％，P<0．0001)；各組不良事件發(fā)生率相似，低

血糖事件沒有顯著差異‘231。Foley等‘241在546例2型糖

尿病患者中開展了一項為期2年比較維格列；]-50mg

bid與格列齊特(最大劑量為320mg／d)的研究。結果顯

示，維格列汀組與格列齊特組的HbA，。水平下降幅度相

當．分別為O．5％和0．6％．但維格列汀組低血糖發(fā)生率

較格列齊特組低(O_7％VS 1_7％)。另一項為期24周的臨

床研究，將51 5例先前已經接受磺脲類藥物治療但血糖

控制不良的2型糖尿病患者(平均HbA，c7．5％～11％)隨機

萬方數(shù)據(jù)

分為三組：維格列汀(50mg qd)，維格列汀(50mg bid)及

安慰劑分別聯(lián)合格列美脲(4mg qd)。結果顯示．與安

慰機組比較，維格列汀50mg qd和50mg bid的HbAl。

水平均顯著降低(分別為O．6％和0_7％，P<0．001)．對

于基線H bAl。大于9．0％的患者，維格列汀使H bA，。降

低更為明顯：與安慰劑比較，維格列汀組也能降低患

者PPG水平，并且無明顯的體重增加。三組間不良事

件發(fā)生率相似．但是維格列汀50mg qd組較50mg bid

組的低血糖發(fā)生率低。

因此，對于單用磺脲類藥物血糖控制不佳的患者

加用DPPl4抑制劑后能改善血糖控制。對于老年患者來 說．維格列汀50mg qd可能比其50mg bid更加安型“。 磺脲類藥物主要的不良反應是易發(fā)生低血糖，有數(shù)據(jù)

表明．接受磺脲類藥物治療持續(xù)6個月的患者低血糖

發(fā)生率超過30％，其中4％為嚴重低血糖事件闌。長期

使用磺脲類藥物還會引起體重增加．通常會增加1～

3kg。由此看來，DPP一4抑制劑聯(lián)合磺脲類藥物，既

能改善血糖控制，又能減輕單用磺脲類藥物治療產生

的不良反應。

DPP一4抑制劑聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物

Hollander等皿刀的一項為期76周隨機、雙盲、安

慰劑對照研究．評價了沙格列汀聯(lián)合噻唑烷二酮類

(thiazolidinediones．TZDs)藥物治療2型糖尿病的

長期有效性和安全性。入選病例為565例單用TZD不

能良好控制血糖者(HbAl。為7．O％一10．5％)．以1：1：1 比例隨機分為三組，在繼續(xù)服用穩(wěn)定劑量TZD(111：t格

列酮30mg／d或45mg／d，原來服用羅格列酮4mg／d

或8mg／d分別改為吡格列酮30mg／d或45mg／d)的同

時，分別加服沙格列汀2．5mg或5mg qd和安慰劑。

76周后．沙格列汀2．5mg、5mg和安慰劑組HbAl。水

平從基線值分別下降了O．59％、1．09％和0．20％；FPG分

別降低了O．72mmoI／L、1．仃mmoI／L和0．28mmoI／L．三組

之間的低血糖發(fā)生率無顯著性差異(分別為1．O％、

O％和0．5％)；與安慰劑組比較．沙格列；3-2．5mg或

5mg qd組HbAl。達標(<7．0％)率分別增加了10．5％和 16．9％。Rosenstock等幽k匕較了吡格列酮單藥治療

和吡格列酮+西格列汀1 00mg qd聯(lián)合治療的療效， 療程為24周．結果顯示：與吡格列酮單藥組(n=178)

J■、

o 。■o 專題論壇SDecial F 0ruITI

相比，吡格列酮+西格列汀組(仃=175)HbA，。降低

O．7％，F(xiàn)PG降低17．7mg／dI(P<0．001)。治療24周

后．聯(lián)合用藥和單藥治療組的平均HbA，。分別為7．2％

和7．8％．HbA，。<7．O％的患者百分比分別為45％和

23％(P<0．001 o與吡格列酮單藥組相比．吡格列酮+

西格列汀組的空腹胰島素原濃度和胰島素原／胰島素

比明顯下降(P<0．01)．提示B細胞功能改善。聯(lián)合西 格列汀后，并未增加低血糖和胃腸道不良反應，對

患者體重也無影響。另一項為期24周的多中心、隨

機、陽性對照，雙盲對照臨床研究，考察了維格列汀

聯(lián)合吡格列酮的療效。607名未進行降糖藥物治療的

2型糖尿病患者分別接受維格列汀(100mg qd)、吡格

列酮(30mg qd)或維格列汀聯(lián)合吡格列酮(100／30mg

qd或50／1 5mg qd)治療。試驗終點研究數(shù)據(jù)顯示，與

單用吡格列酮比較．低劑量和高劑量的聯(lián)合治療均可

使HbAl。明顯降低(分別為P=O．039和P<0．001)；FPG

也顯著下降(分別為P=0．022和P<0．001)；不良事件

發(fā)生率較低：高劑量聯(lián)合組HbA，。<7％的患者高達

65％，明顯高于單用吡格列酮組(42．9％．P<0．001)

或單用維格列汀組(42。5％，P<0．001 o外周水腫發(fā)

生率在低劑量聯(lián)合治療組最IL毛(3．5％)而毗格列酮單藥

治療組高達9．3％；高劑量聯(lián)合治療和維格列汀單藥

治療組各有1例輕微低血糖事件發(fā)生。

綜合上述研究可以認為：維格列汀和吡格列酮

低劑量或高劑量聯(lián)合治療較單藥治療更好地控制血糖 且很少有低血糖風險，耐受性也更好。毗格列酮聯(lián)合

DPP一4抑制劑，既能有效地控制血糖，又能減少與其

藥物相關的不良反應弘?。

DPP一4抑制劑聯(lián)合胰島素

一項為期24周評價胰島素聯(lián)合西格列汀療效及

耐受性的研究．將已經使用長效、速效或預混胰島

素治療但血糖控制差(7．5％≤HbA，?！?1％)的糖尿病

患者．按1：1隨機聯(lián)合西格列汀100mg qd或安慰劑治

療。24周后．與安慰劑組相比，西格列汀組HbA，。降 低了0．6％(P<0．05)；長效、速效或預混胰島素各劑

型之間，HbAl。下降程度相當；HbAl。<7％的患者百

分比西格列汀組更多(分別為1 3％VS 5％，P<0．001)；

相對于安慰劑組．西格列汀組FPG減低了1 5．0mg／d I

薷囂。蘭纂器菱L筋一

萬方數(shù)據(jù)

Special FOru m專題論壇

(0．8 mmol，L)，2hPPG減,fL乇36．1mg／dl(2．0mmol／L)

(P<O．001 o但是西格列汀組低血糖發(fā)生率較高(16％

vs 8％)，兩組患者體重較基線值無明顯變化p叭。

Fonseca等日u進行一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑

對照的平行研究．比較單用胰島素治療不能良好控制

血糖(HbA，。7．5％一11％)的糖尿病患者分別聯(lián)合維格

列汀(50mg bid，144例)或安慰劑(1 52例)的療效及耐

受性。24周后．維格列汀組和安慰劑組的HbA，。較基

線值(8．4±0．1％)分別下降了0．5％和0．2％(P：O．01 o

在年齡≥65歲的受試者中，兩組的HbA，。呈顯著降

IE(o．7％vs o．1％．P<0．001)；不良事件發(fā)生率相當

(81．3％vs 82．9％)；但是與維格列汀組比較．安慰劑

組的低血糖事件更多(尸<0．001)且更嚴重(P<0．05)。

相對而言，DPP一4抑制劑與胰島素合用的研究較少．

但初步的資料顯示二者聯(lián)合更有利于血糖控制．安全

性更好。

2型糖尿病患者的胰島細胞功能受損主要表現(xiàn)在

以下方面：分泌的胰島素不能代償胰島素抵抗；高胰

高血糖素血癥及肝糖輸出增加。形態(tài)學上主要為胰島

B細胞減少。DPP一4tips0劑通過抑制GLP一1和GIP的

降解在一定程度上可彌補上述缺陷．從而改善胰島功

能，降低血糖。綜上所述，DPP-4t[p制劑無論是單用

還是與二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類藥物聯(lián)用．

均能顯著或進一步降IEHbA，。水平，該藥不引起患者

明顯的體重增加，低血糖發(fā)生率低，具有良好的安全 性及耐受性。DPP一4抑制劑與胰島素聯(lián)用也顯示出顯

著的降糖效果，但低血糖等不良反應還需要進行長期

大規(guī)模的臨床試驗進一步觀察。美國內分泌醫(yī)師協(xié)會，

美國內分泌協(xié)會(AACE／ACE){B南推薦DPP_4抑制劑

可作為一線藥單用或者因患者具體情況與二甲雙胍、噻

唑烷二酮類、磺脲類藥物或胰島素聯(lián)用治療糖尿病幽，

這一觀點與美國糖尿病學會(ADA)較保守的觀點不 同。也許新降糖藥應以專科醫(yī)生處方為主更合理。

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萬方數(shù)據(jù)

SpeciaI F0rum專題論壇

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收稿日期：20¨一9—25 接受日期：2011—10一9

藥晶評價"。P一年第∞卷第N一期一駝

萬方數(shù)據(jù)

DPP-4抑制劑的用藥方案

作者： 楊燕， 童南偉 作者單位： 四川大學華西醫(yī)院內分泌科 刊名： 藥品評價 英文刊名： Drug Evaluation 年，卷(期)： 2011,08(21)

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