劉后存1,2(綜述)，何方剛1，閆　平1(審校)

(1.武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430071； 2.隨州市婦幼保健院兒內(nèi)科，湖北 隨州 441300)

摘要：隨著圍生醫(yī)學(xué)及新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒特別是極(超)低出生體重兒存活率明顯提高。早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病率也逐年上升，存活的早產(chǎn)兒10%～20%存在不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。腦損傷所致后遺癥主要表現(xiàn)為腦癱及神經(jīng)功能發(fā)育障礙，不僅涉及到運動，還涉及到認知和行為，嚴重影響早產(chǎn)兒的生活質(zhì)量。促紅細胞生成素在腦和其他臟器中均有表達，具有神經(jīng)營養(yǎng)、保護和修復(fù)作用。

關(guān)鍵詞：早產(chǎn)兒；腦損傷；促紅細胞生成素；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

隨著產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)的不斷發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率也明顯增加，在歐美國家早產(chǎn)兒發(fā)生率為10%～12%[1]，而在我國早產(chǎn)兒發(fā)生率約為8%；其中，腦損傷的發(fā)病率高達50%，特別是低出生體質(zhì)量兒[2]。早產(chǎn)兒腦損傷包括腦室周圍白質(zhì)軟化、腦室周圍-腦室內(nèi)出血、缺氧缺血性腦損傷等。而圍生期腦損傷是造成早產(chǎn)兒死亡及傷殘的主要原因。采取有效的方法阻止和改善神經(jīng)系統(tǒng)損傷，可能對早產(chǎn)兒腦損傷起到一定的保護作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)在神經(jīng)系統(tǒng)和其他臟器中也有表達，具有神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)保護和修復(fù)作用，可有效減輕神經(jīng)功能受損，改善預(yù)后，降低傷殘率[3]。目前EPO已成為新生兒腦保護治療最有潛力的藥物之一?，F(xiàn)就EPO對早產(chǎn)兒腦損傷的神經(jīng)保護作用進行綜述。

1　EPO/EPOR的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)作用

EPO是一種含165個氨基酸(相對分子質(zhì)量30 400)的糖蛋白，包含2個二硫鍵和1個碳末端精氨酸殘基，屬于Ⅰ型細胞因子超家族[4]。EPO的編碼基因位于第7號染色體的q21～q22，這段基因包括了4個內(nèi)含子和5個外顯子。目前認為，EPO基因的表達受缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible transcrip-tion factor，HIF)及炎性因子(如腫瘤壞死因子或白細胞介素1β等)的調(diào)控。成人EPO主要受缺氧的刺激在腎臟腎小管周圍間質(zhì)細胞產(chǎn)生，兒童主要在肝臟產(chǎn)生[5]。生成的EPO作用于血液系統(tǒng)增加紅細胞量，增加血液攜氧能力，從而緩解機體缺氧狀況。EPO的這個作用依賴于跨膜EPO受體(EPO receptors，EPOR)。EPOR是含507個氨基酸(相對分子質(zhì)量66 000)的跨膜糖蛋白，由三個部分組成，即胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)和跨膜區(qū)。其胞外區(qū)的WSXWS序列和半胱氨酸殘基是EPOR與EPO結(jié)合的位置。EPO與EPOR的結(jié)合還受到EPOR胞內(nèi)Box1及Box2兩個部位的影響。EPO與EPOR結(jié)合后使受體二聚化，通過酪氨酸激酶2(Janus tyrosine kinase 2，JAK2)信號通路發(fā)揮生理效應(yīng)[6]。

2　EPO/EPOR在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達及作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)，EPO及EPOR在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，主要分布在海馬及大腦皮質(zhì)中的神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞中；另外，在血管內(nèi)皮細胞、脊髓等處也有表達[7]。在EPO/EPOR的表達方面，HIF-1是一個調(diào)控因子，在缺氧環(huán)境下，HIF-1就會被活化。Ruscher等[8]通過研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧環(huán)境下，星形膠質(zhì)細胞中的HIF-1被活化，之后進入細胞核，使EPO的轉(zhuǎn)錄與表達上調(diào)；星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中EPO信使RNA在去鐵胺以及氯化鈷的作用下，表達也會上調(diào)，在胎兒期，胎兒腦內(nèi)的EPO/EPOR處于高水平，胎兒出生后逐漸降低。與血漿中相比，EPO在腦內(nèi)的水平相對較低，然而離體后，盡管其水平較低，但其活性仍然很強。在靈長動物中，EPO/EPOR主要存在于海馬、杏仁核等部位。EPOR高表達于發(fā)育中的神經(jīng)管，成年后則呈持續(xù)性的低表達，這也提示EPO/EPOR系統(tǒng)對于神經(jīng)的發(fā)育及成年大腦內(nèi)環(huán)境的維持均具有一定作用。EPOR在大腦主要表達于神經(jīng)祖細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細胞。

3 　EPO/EPOR在神經(jīng)系統(tǒng)中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

3.1　JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(singal transducer and activator of transcription，STAT)途徑 　EPO結(jié)合到EPOR上以后，EPOR發(fā)生二聚化，活化JAK2，在活化的JAK2的作用下， STAT5發(fā)生磷酸化，之后向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，結(jié)合到相應(yīng)的DNA序列上，從而調(diào)解基因的表達。在這個過程中，JAK2磷酸化同步進行，結(jié)合EPO受體后與STAT5發(fā)生結(jié)合，導(dǎo)致STAT5與受體分離，在STAT5的Src同源片段酪氨酸磷酸區(qū)上，進行互補，最終STAT5的二聚體形式就形成了[9]。STAT5二聚體形成以后，將移向細胞核，活化靶基因。雖然現(xiàn)階段有關(guān)JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究主要集中在紅系祖細胞上，但研究證明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中同樣存在該途徑[9]。因此，JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對于神經(jīng)細胞有一定的缺血腦保護作用。

3.2　 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)途徑　EPO受體可以活化PI3K，而磷酸化的胰島素受體底物也具有同樣的作用。在Src同源片段區(qū)的連接作用下，被激活的PI3K與活化的EPO受體相連接，在這一過程中，PI3K并未與EPO受體的酪氨酸發(fā)生相互作用；EPO一旦與神經(jīng)細胞的EPO受體相結(jié)合，就會使EPO受體相關(guān)的JAK2活化，從而活化下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(包括PI3K和STAT5)，最后靶細胞不斷增生，進而抑制神經(jīng)元的凋亡[9]。

3.3　核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB)途徑 　NF-κB具有一定的轉(zhuǎn)錄活性，它的活化依靠多種細胞外刺激，活化后可調(diào)控細胞凋亡、炎癥等多種過程[10]。NF-κB抑制劑 (inhibitor of kappa B，IκB)是NF-κB的抑制蛋白，與未激活的NF-κB結(jié)合形成復(fù)合物，并存在于胞質(zhì)。當IκB被激活，其發(fā)生磷酸化，使復(fù)合物發(fā)生解離，從而激活NF-κB，使依賴其進行轉(zhuǎn)錄的神經(jīng)保護因子活化(如B細胞淋巴瘤/白血病X)，進而調(diào)解細胞的凋亡[11]。Digicaylioglu和Lipton 等[12]發(fā)現(xiàn)，存在于神經(jīng)細胞中的EPO可活化JAK2，而JAK2可促使NF-κB釋放，NF-κB向細胞核移動，使靶基因被激活。

4　EPO對腦損傷的保護作用機制

4.1　抑制興奮性氨基酸毒性作用 　大腦處于缺血缺氧狀態(tài)下，能量代謝逐漸衰竭，神經(jīng)元發(fā)生去極化，大量釋放興奮性氨基酸(以谷氨酸為主)，并結(jié)合到N-甲基-D-天冬氨酸型(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體上，引起細胞內(nèi)鈣超載，繼而觸發(fā)一系列反應(yīng)，最終對腦組織造成損傷。在培養(yǎng)胚鼠海馬區(qū)神經(jīng)元過程中，EPO可抑制谷氨酸，從而抑制細胞凋亡[13]。將鵝膏藫氨酸(興奮性氨基酸激動劑)注入新生鼠腦室中，與NMDA受體結(jié)合，使腦組織發(fā)生損傷，而應(yīng)用EPO后發(fā)現(xiàn)，腦損傷的面積縮小，證明了在NMDA受體介導(dǎo)的興奮性毒性腦損傷中，EPO可對損傷神經(jīng)產(chǎn)生保護作用[14]。此外，對于成熟大腦而言，γ-氨基丁酸A型通道發(fā)揮抑制作用，然而在不成熟大腦中，其作用恰好相反。Zacharias等[15]的研究中，在新生鼠中利用γ-氨基丁酸模擬藥物丙泊酚對腦組織造成損傷，而EPO能夠抑制這一過程，表明除NMDA受體外，EPO還能通過對γ-氨基丁酸受體產(chǎn)生抑制，從而保護神經(jīng)。

4.2　抗凋亡作用　EPO具有抗凋亡作用，對Bcl-2基因家族的表達具有調(diào)控作用，進而實現(xiàn)抗凋亡。EPO既可上調(diào)抗凋亡基因Bcl-xL的表達，又可抑制促凋亡基因Bak的激活。研究表明，在缺血缺氧狀態(tài)下，EPO的存在使Bax基因的表達下調(diào)，此外，在腦創(chuàng)傷中，Bcl-2基因的表達在EPO的作用下也會降低[8]。缺血缺氧狀態(tài)下，EPO還可抑制Bax和DP5信使RNA的表達[16]。NF-κB同樣也能發(fā)揮抗凋亡作用，它能夠使抗凋亡基因表達上調(diào)，從而發(fā)揮抗凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)，抑制凋亡因子蛋白家族在NF-κB作用下明顯增加，從而對胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶7及胱天蛋白酶9的激活態(tài)產(chǎn)生抑制；另一方面，在NF-κB作用下，抑制凋亡因子的活性增加，胱天蛋白酶8就會被抑制，腫瘤壞死因子α的表達也隨之減少[17]。NF-κB對Bcl-xL有直接抑制作用。NF-κB活性被抑制后，EPO的神經(jīng)保護作用也明顯降低，這就說明EPO發(fā)揮腦保護作用，離不開NF-κB的激活。

4.3　促進新生血管的形成　EPO的腦保護作用還可能通過促進新生血管的形成，增加腦組織灌注來實現(xiàn)。EPO及EPOR在血管中的作用已經(jīng)在體外和體內(nèi)實驗中得到了驗證。在大鼠主動脈環(huán)的標準血管形成實驗中發(fā)現(xiàn)，EPO能夠增加微血管支的形成；另外，在對培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞的研究中也顯示，EPO能夠上調(diào)幾種有血管功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和能量傳遞功能的基因的表達[18]。同時，EPO的血管新生作用也在大腦中被發(fā)現(xiàn)，在大腦血管內(nèi)皮細胞上發(fā)現(xiàn)了表達兩種形式的EPOR信使RNA和EPO，并且血管新生與其存在劑量相關(guān)性[19]。這個結(jié)論在另一個研究中得到驗證，研究者發(fā)現(xiàn)，缺乏EPO或EPOR的大鼠在胚胎時期即存在嚴重的血管新生障礙[20]。在血管新生的過程中，EPO刺激內(nèi)皮前體細胞的增殖，促進基質(zhì)金屬蛋白酶2產(chǎn)生，并促進內(nèi)皮細胞遷移到血管位置形成新的毛細血管[21]。

4.4　 抗氧化作用　在正常生理情況下，體內(nèi)會產(chǎn)生低水平的氧自由基，而氧自由基的滅活主要依靠體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶以及一些小分子物質(zhì)(如維生素C、維生素B)。在氧化應(yīng)激的狀況下，EPO激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抗氧化，包括JAK2、蛋白激酶B、STAT、哺乳動物叉頭轉(zhuǎn)錄因子、胱天蛋白酶以及NF-κB[22]。在動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，對母體進行EPO治療可預(yù)防胎鼠缺血/再灌注過程中的脂質(zhì)過氧化[23]。EPO的抗氧化作用主要通過調(diào)高細胞內(nèi)抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶)的活性實現(xiàn)。

4.5　抑制一氧化氮的合成　對于一氧化氮的合成，EPO有調(diào)節(jié)作用，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。在缺血缺氧狀態(tài)下，大腦中的谷氨酸濃度增加，其與NMDA受體結(jié)合并使其活化，細胞膜表面鈣離子通道開放，鈣離子內(nèi)流，結(jié)合到鈣調(diào)蛋白上，從而使一氧化氮合酶活化，一氧化氮大量產(chǎn)生。在Genc等[24]的實驗中，以C57/BL鼠為實驗對象，通過1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶，建立帕金森模型，之后將重組人EPO注入腦室內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在黑質(zhì)和紋狀體中產(chǎn)生了大量的一氧化氮，與未給予重組人EPO的對照組相比，成活率明顯升高。因此得出，可通過增加一氧化氮含量，使EPO發(fā)揮腦保護作用。一氧化氮在腦缺血缺氧中具有神經(jīng)保護和神經(jīng)毒性兩種作用，所以EPO可能是通過調(diào)節(jié)一氧化氮合成來發(fā)揮其神經(jīng)保護作用的。

4.6　促進神經(jīng)重構(gòu)作用　EPO有刺激軸突生長、突觸形成、樹突發(fā)散、電活動及調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度及神經(jīng)遞質(zhì)合成和分泌的作用。EPO主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、突觸連接及記憶相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來增加神經(jīng)功能。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于缺血缺氧狀態(tài)時，大量神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損。除了發(fā)揮抗凋亡作用，EPO還可使環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)素蛋白轉(zhuǎn)錄通路活化，促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子大量合成與釋放，使神經(jīng)元包括星狀膠質(zhì)細胞，少突膠質(zhì)細胞加速完成分化、成熟、增殖等過程[25]；同時，保護海馬區(qū)、室下區(qū)神經(jīng)細胞，上調(diào)髓磷脂堿性蛋白的表達，引導(dǎo)神經(jīng)前體細胞向缺血區(qū)遷移，使缺血邊緣地帶的新生神經(jīng)細胞產(chǎn)生神經(jīng)細胞核，完成神經(jīng)的重構(gòu)[26]。

4.7 　使細胞鈣離子內(nèi)流增加　細胞內(nèi)的鈣離子對細胞的凋亡過程有調(diào)節(jié)作用。Koshimura等[27]發(fā)現(xiàn)，在PC12細胞的培養(yǎng)液中添加重組人EPO，使其結(jié)合到PC12細胞表面的EPO受體上，PC12細胞就會發(fā)生去極化，PC12細胞表面鈣離子通道打開，鈣離子內(nèi)流，增強細胞內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶的活性，同時也能增強酪氨酸羥化酶活性，此時大量多巴胺釋放，保護神經(jīng)元，延長存活期。而鈣離子拮抗劑、抗EPO抗體可拮抗上述作用。鈣離子通道對EPO在腦內(nèi)作用的發(fā)揮起著重要作用，扮演著第二信使的角色，但具體的機制有待進一步探索?，F(xiàn)階段鈣通道的激活啟動了EPO神經(jīng)保護作用的整個過程[28]。

5　小　結(jié)

國內(nèi)外已在對EPO應(yīng)用于早產(chǎn)兒腦損傷的療效及安全性進行研究。近年來關(guān)于EPO在早產(chǎn)兒治療過程中的腦保護作用的研究報道結(jié)果也令人欣喜，但仍有諸多問題需行更深入研究，如：EPO是否會增加早產(chǎn)兒患早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險或增加其病情嚴重程度等。目前還沒有研究報道應(yīng)用EPO會出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，但也沒有長期觀察隨訪的數(shù)據(jù)支持。將EPO應(yīng)用于臨床治療，還需要更多的前瞻性多中心大規(guī)模臨床試驗的證據(jù)支持。

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Neuroprotective Effect of Erythropoietin on Premature Infants with Brain Damage

LIU Hou-cun1,2,HE Fang-gang1,YAN Ping1.

(1.Wuhan University School of Medicine,Wuhan 430071,China; 2.Department of Pediatrics,Suizhou Maternal and Child Health Hospital,Suizhou 441300,China)

Abstract:The survival rate of preterm infants especially infants with very low birth body mass has improved with deeper digging into perinatal medicine and intensive care for the neonate.However,the morbidity of brain injury is increasing.10%-20% of the survival preterm infants have different varying degrees of neural sequelae,with brain paralysis and neurological function developmental disorder as main manifestations,affectingnot only movement,but also behavior and perception,which make seriously impair preterm infants′ life quality.Nowadays,many studies find that erythropoietin are expressed in the brain and other organs,whichcan protect injury nerve cells and promote the repair of nervous system injury.

Key words:Premature infants； Brain damage； Erythropoietin； Signal transduction

中圖分類號：R722.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2016)11-2118-04

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2016.11.011

收稿日期：2015-08-27　修回日期：2015-11-29　編輯：鄭雪

※通訊作者　E-mail:lhc1998213@sina.com