doi.org/10.1007/s12031-021-01841-7

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）的出現(xiàn)是由于任何外部機(jī)械力導(dǎo)致身體、心理和認(rèn)知功能的暫時(shí)或永久性損傷，以及意識(shí)狀態(tài)的改變。創(chuàng)傷性腦損傷的癥狀包括頭暈、頭痛、記憶缺失和惡心，這些癥狀可能會(huì)在受到損害的幾天到幾周內(nèi)得到改善，但嚴(yán)重的損傷可能會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的行為和認(rèn)知缺陷。部分證據(jù)表明，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率增加，其包括阿爾茨海默病、帕金森病和由頭部創(chuàng)傷引起的慢性創(chuàng)傷性腦病 。TBI治療可能涉及藥物治療、認(rèn)知治療或手術(shù)的選擇，如雙側(cè)去骨瓣減壓術(shù)，根據(jù)損傷的嚴(yán)重程度而有所不同 。本文綜述了TBI發(fā)病機(jī)制中的分子和細(xì)胞事件。需要探索本綜述中更新的潛在藥物靶點(diǎn)，以開(kāi)發(fā)TBI的新療法。

使用關(guān)鍵詞“創(chuàng)傷性腦損傷”、“興奮毒性”、“線粒體功能障礙”、“氧化應(yīng)激”、“神經(jīng)炎癥”和“凋亡”，對(duì)PubMed、Medline、Bentham、Scopus和EMBASE（Elsevier）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了文獻(xiàn)綜述這些關(guān)鍵詞被用來(lái)收集最新的文章，以探索與TBI相關(guān)的各種機(jī)制性的路徑和治療的調(diào)節(jié)。 

流行病學(xué)

在年輕人中，TBI已成為死亡和殘疾的重要原因，尤其是在城市化的世界，如英國(guó)，那里每年有140萬(wàn)人頭部受傷，低收入國(guó)家的發(fā)病率越來(lái)越高。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，交通事故和腦外傷是全球第三大常見(jiàn)死亡原因。腦外傷導(dǎo)致相當(dāng)數(shù)量的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。在16個(gè)歐洲國(guó)家進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析估計(jì)，每10萬(wàn)名住院患者中腦外傷有262例。 在美國(guó)，每年有52000人因TBI死亡。美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的共識(shí)估計(jì)，250-650萬(wàn)美國(guó)人患有與TBI相關(guān)的殘疾。

TBI的病理生理學(xué) 

在原發(fā)性損傷期間發(fā)生的生化、細(xì)胞和生理事件通常進(jìn)展為延遲和延長(zhǎng)的繼發(fā)性損傷，持續(xù)數(shù)小時(shí)到數(shù)年。 幾種因素在機(jī)制上導(dǎo)致繼發(fā)性損傷，包括興奮性性、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、神經(jīng)炎癥、軸突變性和凋亡細(xì)胞死亡（圖1）。 

興奮性中毒

TBI對(duì)血腦屏障（BBB）的破壞導(dǎo)致過(guò)量神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以及通常參與谷氨酸再攝取的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的失效。谷氨酸及其各種代謝物與谷氨酸受體（離子型和代謝型）結(jié)合并激活它們。NMDA和AMPA受體是離子型谷氨酸受體組的成員，它們?cè)试S鈉、鉀和鈣離子進(jìn)入膜去極化。TBI條件下過(guò)度釋放谷氨酸會(huì)導(dǎo)致這些受體過(guò)度表達(dá)，并通過(guò)允許細(xì)胞外Ca2+和Na+離子進(jìn)入細(xì)胞而改變離子穩(wěn)態(tài)。已有研究表明，GluN2B存在于突觸胞漿中，并參與介導(dǎo)興奮性毒性反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的Ca2+觸發(fā)許多下游信號(hào)分子，如Ca2+/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II、蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白磷酸酶。胞漿中過(guò)多的Ca2+會(huì)激活凋亡蛋白，如鈣蛋白酶、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和半胱天冬酶，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。線粒體功能也因活性氧（ROS）的累積而受損。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞因氧化應(yīng)激而死亡，興奮性毒性導(dǎo)致細(xì)胞死亡。創(chuàng)傷后即刻，頭部損傷產(chǎn)生的剪切力和拉伸力通過(guò)NMDA受體激活促進(jìn)谷氨酸非依賴性興奮毒性。一項(xiàng)研究還證明了NMDA受體對(duì)特定亞單位和信號(hào)級(jí)聯(lián)的機(jī)械敏感性，這些亞單位和信號(hào)級(jí)聯(lián)參與調(diào)節(jié)NMDA受體對(duì)機(jī)械刺激的反應(yīng)。結(jié)果表明，GluN2B亞基是機(jī)械敏感性反應(yīng)的介質(zhì)。  

線粒體功能障礙 

線粒體損傷是TBI的標(biāo)志性事件，導(dǎo)致生理和代謝功能的改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Ca2+過(guò)量流入線粒體可能導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生和線粒體膜去極化，而無(wú)ATP合成。過(guò)量離子侵入線粒體導(dǎo)致活性氧生成、線粒體膜去極化和ATP合成抑制。因此，電子傳遞鏈和氧化磷酸化過(guò)程都受到損害，導(dǎo)致鈣調(diào)節(jié)和代謝功能紊亂 。在應(yīng)激條件下，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）被激活。線粒體功能障礙還會(huì)導(dǎo)致腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白與親環(huán)素D結(jié)合時(shí)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化。這會(huì)導(dǎo)致mPTP開(kāi)放和內(nèi)膜通透性增加。此外，凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）和細(xì)胞色素c等線粒體蛋白在凋亡細(xì)胞死亡中起著決定性作用。 

氧化應(yīng)激

繼發(fā)性細(xì)胞死亡和氧化應(yīng)激可導(dǎo)致自由基水平升高，包括活性氮物種（RNS）和活性氧物種（ROS）。線粒體功能因產(chǎn)生過(guò)多的活性氧而受到干擾，通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致線粒體膜損傷。TBI后，電子傳遞鏈（ETC）產(chǎn)生更多的活性氧，以響應(yīng)受損細(xì)胞。相比之下，TBI后的Ca2+積累有助于一氧化氮合酶（NOS）產(chǎn)生NO。 過(guò)量的NO與自由基超氧化物反應(yīng)，形成過(guò)氧亞硝酸鹽（PN），進(jìn)一步促進(jìn)氧化損傷。除了對(duì)蛋白質(zhì)和DNA的作用外，這些活性氧還通過(guò)與多不飽和脂肪酸反應(yīng)形成脂質(zhì)過(guò)氧自由基來(lái)破壞細(xì)胞膜。此外，細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子的異常積累與長(zhǎng)時(shí)間的興奮毒性有關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化的持續(xù)釋放對(duì)腦血流有不利影響，從而導(dǎo)致免疫抑制和腦可塑性。     

神經(jīng)炎癥

TBI可誘導(dǎo)多方面的免疫/炎癥組織反應(yīng)，與缺血/再灌注損傷相似。初級(jí)和次級(jí)過(guò)程分別激活由前列腺素、促炎細(xì)胞因子和自由基組成的細(xì)胞介質(zhì)。對(duì)腦脊液、TBI患者死后組織和嚙齒類動(dòng)物模型的評(píng)估顯示，多形核白細(xì)胞和細(xì)胞因子在創(chuàng)傷后24小時(shí)釋放炎癥介質(zhì)，如IL-6、IL-1β和TNF-α。細(xì)胞因子的長(zhǎng)期釋放表明BBB的通透性改變，從而導(dǎo)致水腫形成和神經(jīng)缺陷。TNF-α作為Fas家族的一員，與Fas配體強(qiáng)烈相互作用，激活半胱天冬酶，導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。在創(chuàng)傷部位觀察到趨化因子，例如IL-8（CXCL8）、MIP-α和MCP-1，這些趨化因子將白細(xì)胞募集到損傷部位。 此外，內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞粘附分子，如ICAM-1和VCAM-1，通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，促進(jìn)白細(xì)胞和免疫細(xì)胞向損傷部位募集。在長(zhǎng)期的神經(jīng)炎癥中，巨噬細(xì)胞啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞，增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的釋放，這在創(chuàng)傷后多年的TBI幸存者中已被觀察到。從細(xì)胞和行為水平研究了GSK-3β在輕度TBI（mTBI）生理模型中的作用。糖原合成酶激酶-3（GSK-3）β除了調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡外，還表現(xiàn)出對(duì)抑郁行為的影響。Shapira等人評(píng)估了GSK-3β抑制劑鋰或L803-mts在改善mTBI誘導(dǎo)的抑郁癥方面的作用。   

軸突變性

神經(jīng)元的突然機(jī)械損傷導(dǎo)致彌漫性軸突損傷（DAI），破壞由微管和神經(jīng)絲組成的軸突細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)。持續(xù)鈣介導(dǎo)的蛋白水解導(dǎo)致的創(chuàng)傷引起的急性軸突損傷以髓鞘降解、軸突運(yùn)輸損傷和軸突運(yùn)輸?shù)鞍椎姆e聚為特征。軸突轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過(guò)度增加會(huì)導(dǎo)致軸突的長(zhǎng)期腫脹以及細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。在TBI實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，通過(guò)軸索標(biāo)記物β-淀粉樣前體蛋白（β-APP）和神經(jīng)絲（NF）在TBI后第1天確定DAI的特征，主要在胼胝體和腦干錐體束中觀察到回縮球。據(jù)報(bào)道，它們存在于海馬、扣帶回和皮層。

凋亡性細(xì)胞死亡

神經(jīng)元凋亡是繼發(fā)性腦損傷的主要特征，在人類海馬中，腦外傷后1年內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞死亡明顯。各種下游蛋白酶如鈣蛋白酶和半胱天冬酶通過(guò)分子途徑被激活，例如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、Janus激酶\信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK\/STAT）；p38 MAPK。有兩種途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，即外源性途徑（EP）和內(nèi)源性途徑（IP）。EP將TNF-Fas相互作用與其各自的細(xì)胞受體整合在一起，而IP將細(xì)胞色素c釋放的線粒體去極化整合在一起，通過(guò)半胱天冬酶8和9的調(diào)節(jié)激活下游半胱天冬酶3。然而，在TBI中，非caspase依賴的凋亡導(dǎo)致線粒體蛋白釋放到細(xì)胞核中，包括AIF、Smac\/DIABLO、核酸內(nèi)切酶G和聚合酶-1，進(jìn)一步激活上游信號(hào)分子，對(duì)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞造成損傷。   

TBI的藥物治療方法 

抗興奮毒性藥物

TBI中神經(jīng)元興奮毒性的治療策略已在各種研究中進(jìn)行了討論（圖2）。Shohami和Mechoulam表明，在神經(jīng)元培養(yǎng)中，右旋沙那比諾（HU-211）減弱NMDA受體刺激的神經(jīng)毒性。在TBI后，HU-211可減輕腦水腫，并有助于BBB的修復(fù)。并在臨床三期試驗(yàn)（NCT00129857）中進(jìn)行了評(píng)估。相應(yīng)地，NMDA拮抗劑MK-801（地唑西平）降低了氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。同樣，AMPA受體拮抗劑NBQX可以減輕神經(jīng)元軸突的損傷。鈣通道阻滯劑用于抑制細(xì)胞質(zhì)中過(guò)量的鈣，這有助于TBI繼發(fā)性損傷的興奮毒性。SNX-111（ziconotide）是一種鈣通道抑制劑，可減少創(chuàng)傷誘導(dǎo)的同側(cè)區(qū)域鈣累積。鈣通道抑制劑（S）-埃莫帕米可減少腦血流量和腦水腫。尼莫地平（L型電壓敏感性鈣通道拮抗劑）對(duì)大鼠記憶障礙有良好的治療作用。然而，它在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯示出降壓效果，隨后被終止。研究還表明，鈣蛋白酶抑制劑MDL-28170通過(guò)抑制caspase-3和鈣蛋白酶來(lái)抑制缺氧缺血性損傷和TBI中的神經(jīng)元損傷。溴隱亭、金剛烷胺和左旋多巴與卡比多巴的抗帕金森病藥物組合證明了多種作用機(jī)制，最終提高了大腦中的多巴胺水平。金剛烷胺可以通過(guò)突觸前作用或抑制多巴胺的再攝取來(lái)增加多巴胺的釋放；它還通過(guò)突觸后作用改變多巴胺受體的結(jié)構(gòu)。它可能通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性作用于NMDA受體拮抗劑來(lái)保護(hù)谷氨酸誘導(dǎo)的興奮毒性。據(jù)報(bào)道，金剛烷胺（250mg）和溴隱亭（5mg）每天服用兩次可改善神經(jīng)精神缺陷。金剛烷胺還能提高注意力和警覺(jué)性，增強(qiáng)執(zhí)行能力，減少激動(dòng)、攻擊性、疲勞和焦慮。目前，金剛烷胺正在進(jìn)行IV期試驗(yàn)（NCT02321761）。            

抗氧化劑

創(chuàng)傷后氧化應(yīng)激引起的腦損傷可以通過(guò)產(chǎn)生相應(yīng)的抗氧化劑來(lái)減輕，抗氧化劑可以清除自由基。許多抗氧化劑已被證明能促進(jìn)線粒體修復(fù)，并減少TBI后線粒體ATP生物合成的下降。N-乙酰半胱氨酸在TBI大鼠模型中顯示出潛在的治療效果，因?yàn)樗梢源┻^(guò)BBB并具有抗凋亡特性，從而提高神經(jīng)細(xì)胞存活率。N-乙酰半胱氨酸增加大腦谷胱甘肽并改善線粒體能量學(xué)。甲基強(qiáng)的松龍（一種合成糖皮質(zhì)激素）由于其高度的抗炎作用，是一種廣泛用于控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）水腫的藥物。 在大鼠脊髓損傷后，甲基強(qiáng)的松龍顯示出抑制TNF-α表達(dá)和NF-kB激活，并在臨床III期試驗(yàn)（NCT00004759）中進(jìn)行了評(píng)估。Cutler等人證明了孕酮在減輕水腫和繼發(fā)性炎癥以及改善TBI后的短期運(yùn)動(dòng)恢復(fù)和細(xì)胞死亡方面的作用。研究表明，NIM811和環(huán)孢素A（CsA）可以減少線粒體的脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)硝化損傷。CsA在局灶性和彌漫性TBI的未成熟模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。CsA通過(guò)阻斷mPTP保護(hù)線粒體生物能學(xué)并顯著限制神經(jīng)病理學(xué)。CsA的二期臨床研究也已完成（NCT01825044）。富氫鹽水通過(guò)減少氧化應(yīng)激對(duì)TBI具有潛在的保護(hù)作用。一種關(guān)鍵的內(nèi)源性抗氧化劑輔酶被證明在減少神經(jīng)元損傷和線粒體超氧化物、增強(qiáng)線粒體電子傳遞和恢復(fù)線粒體膜電位方面有效。在TBI中補(bǔ)充輔酶Q10可減少繼發(fā)性損傷，并有助于減輕氧化應(yīng)激。Sullivan等人在TBI小鼠模型中評(píng)估了CsA的作用，這表明CsA調(diào)節(jié)mPTP并維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。       

抗神經(jīng)炎癥和抗凋亡藥物 

在TBI動(dòng)物模型中研究了四環(huán)素衍生物米諾環(huán)素的神經(jīng)保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，并釋放促炎細(xì)胞因子，如IL-6、IL-1β和TNF-α。二甲胺四環(huán)素在阿爾茨海默病和中風(fēng)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的各種其他實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C明了對(duì)炎癥和細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。它通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和改善神經(jīng)功能結(jié)果，將閉合性腦損傷（CHI）小鼠模型皮層中的IL-1β水平降低了50%（圖2）。米諾環(huán)素通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶減少腦水腫并保持BBB完整性。在大鼠輕度急變模型中早期服用二甲胺四環(huán)素也可以減少炎癥和膠質(zhì)蛋白標(biāo)記物S100β和MCP-1。焦慮、運(yùn)動(dòng)和空間記憶也有所改善。二甲胺四環(huán)素的II期臨床研究（NCT01058395）已經(jīng)完成，顯示小膠質(zhì)細(xì)胞和白細(xì)胞介素1β（IL-1β）表達(dá)降低的患者的治療結(jié)果。在TBI中，1型細(xì)胞因子超家族促紅細(xì)胞生成素（EPO）及其受體廣泛上調(diào)。在實(shí)驗(yàn)性CHI的嚙齒類動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，rhEPO在減少神經(jīng)元凋亡和炎癥方面具有神經(jīng)保護(hù)作用。Zhou等人還報(bào)道，EPO通過(guò)下調(diào)粘附分子、促炎細(xì)胞因子，如IL-6、IL-1β和TNF-α，以及NF-κB炎癥途徑，減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而減少神經(jīng)炎癥。EPO還通過(guò)上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-X和磷酸化Akt誘導(dǎo)抗凋亡作用。其他有益的EPO效應(yīng)包括增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生、減少NO生成和減輕腦腫脹。      

有趣的是，2010年，EPO被成功用于治療輕到重度TBI患者。目前，EPO正在TBI患者中進(jìn)行III期臨床評(píng)估（NCT03061565）。Zhang等人的另一項(xiàng)研究表明，瑞沙托維通過(guò)降低TAK1、p-TAK1、TNF-α和IL-1β的蛋白水平提供神經(jīng)保護(hù)。一種合成肽類似物NNZ2566已在大鼠穿透性彈道式腦損傷（PBBI）模型中被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用，可降低多種炎癥介質(zhì)的表達(dá)。NNZ-2566已完成II期臨床試驗(yàn)（NCT01366820）（表1），表明TBI患者的認(rèn)知和神經(jīng)心理功能有所改善。

他汀類藥物還通過(guò)抑制caspase-3激活和凋亡細(xì)胞死亡，并通過(guò)增強(qiáng)幾種生長(zhǎng)因子的表達(dá)刺激神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)嚙齒類動(dòng)物TBI后的功能恢復(fù)。臨床評(píng)估仍然需要驗(yàn)證他汀類藥物在腦外傷后的神經(jīng)保護(hù)作用。瑞舒伐他汀對(duì)TBI刺激的細(xì)胞因子變異的影響在I期/II期試驗(yàn)（NCT00990028）中進(jìn)行了評(píng)估。在兩個(gè)II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，孕酮在TBI動(dòng)物模型和臨床改善方面也顯示出有益的效果，但該研究在III期終止（NCT00822900）。    

基于神經(jīng)修復(fù)細(xì)胞的TBI康復(fù)治療

據(jù)報(bào)道，神經(jīng)血管再生在損傷后的腦功能恢復(fù)中具有重要作用。在成人中，有報(bào)道稱海馬齒狀回（DG）顆粒下區(qū)和腦室下區(qū)存在神經(jīng)形成。廣泛報(bào)道在動(dòng)物模型中TBI有助于誘導(dǎo)大腦皮層和齒狀回的神經(jīng)發(fā)生。當(dāng)注射到動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，細(xì)胞中一種稱為胸腺肽β-4（Tb4）的G-肌動(dòng)蛋白隔離分子增加了神經(jīng)元前體細(xì)胞（NPC）的增殖。它還有助于增強(qiáng)血管生成和促進(jìn)NPC分化。TBI導(dǎo)致大腦皮層血管密度增加，并與突觸形成和血管生成有關(guān)，這可能有助于TBI的恢復(fù)。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，Tb4活性肽片段和N-乙酰-絲氨酸-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸（AcSDKP）增加了大鼠受損大腦中樹(shù)突棘的數(shù)量，從而改善了神經(jīng)發(fā)生和血管生成。在過(guò)去的幾十年里，干細(xì)胞療法已經(jīng)成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種途徑。神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）通過(guò)立體定向注射在腦內(nèi)移植是常用的遞送方法。一項(xiàng)關(guān)于TBI中胚胎干細(xì)胞（ESC）移植的研究也已開(kāi)展。據(jù)報(bào)道，TBI后的創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)抑制了移植ESC的存活和整合。ESC移植已被證明能改善神經(jīng)功能，但與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。許多研究已經(jīng)證明了干細(xì)胞在治療脊髓和腦損傷方面的綜合益處。不同類型的細(xì)胞被用于TBI恢復(fù)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植用于創(chuàng)傷性腦損傷的恢復(fù)已經(jīng)在動(dòng)物模型中進(jìn)行了評(píng)估。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞取自臍帶、脂肪組織和骨髓。MSC移植應(yīng)在TBI后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可釋放多種生長(zhǎng)因子，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF-2），這些因子可改善TBI后的神經(jīng)功能。目前，關(guān)于在TBI患者中使用氯二甲酚NGF的二期臨床研究已經(jīng)完成（NCT01212679）。氯二甲酚上調(diào)神經(jīng)發(fā)生相關(guān)蛋白。NSC或NPC增殖最近被證明可以促進(jìn)TBI后的功能恢復(fù)并穩(wěn)定皮質(zhì)微環(huán)境。使用神經(jīng)干細(xì)胞移植的治療顯示海馬神經(jīng)形成和神經(jīng)保護(hù)，功能結(jié)果得到改善。每個(gè)動(dòng)物模型的細(xì)胞移植范圍為每千克體重15到2500萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。細(xì)胞源性外體療法是治療TBI后介導(dǎo)的神經(jīng)損傷的另一種方法。外小體是微小的囊泡，攜帶來(lái)自供體細(xì)胞的蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA和脂質(zhì)，支持細(xì)胞內(nèi)傳播。外質(zhì)體與腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞相互作用，有助于腦重塑和神經(jīng)形成。Arien Zakay等人還證明了移植的人臍血CD45+造血細(xì)胞（HUCB）在小鼠創(chuàng)傷性腦損傷后的神經(jīng)治療效果。用抗人CD45抗體預(yù)處理細(xì)胞可減少小鼠的病變體積。對(duì)小鼠TBI腦皮質(zhì)提取物中細(xì)胞因子水平的分析揭示了異種移植的HUCB CD45+細(xì)胞的急性免疫調(diào)節(jié)作用，這為CD45標(biāo)記物作為TBI神經(jīng)治療HUCB單位質(zhì)量的預(yù)測(cè)因子提供了進(jìn)一步的見(jiàn)解。 

創(chuàng)傷性腦損傷治療靶點(diǎn)的探討

重要的研究已經(jīng)擴(kuò)大了對(duì)TBI背后的病理生理學(xué)和分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)。TBI的原發(fā)性損傷無(wú)法逆轉(zhuǎn)，而在數(shù)月到數(shù)年內(nèi)發(fā)展的繼發(fā)性損傷對(duì)治療干預(yù)有反應(yīng)。 由于損傷期延長(zhǎng)，包括興奮毒性、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡細(xì)胞死亡、軸突變性和神經(jīng)炎癥，因此治療要有效，需要在亞急性或慢性期使用有效的治療藥物。

核因素?kappa B  (NF?κB) 

核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路是一種炎癥信號(hào)通路，因?yàn)樗铣纱傺装Y基因和炎癥分子，如趨化因子和細(xì)胞因子。幾篇論文已經(jīng)證實(shí)，在患有TBI的動(dòng)物和人類中，NF-κB是激活特定受體的下游元件，包括腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）和Toll樣受體4（TLR4）；因此，靶向NF-κB可能會(huì)減少TBI后的炎癥和凋亡。實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告了神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB的激活與神經(jīng)病理性疾病和神經(jīng)保護(hù)活性有關(guān)。一項(xiàng)研究還探討了CB1受體在小鼠CHI后通過(guò)CB1受體介導(dǎo)的機(jī)制介導(dǎo)2-AG神經(jīng)保護(hù)中的作用，該機(jī)制涉及抑制細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路。NF-κB激活可促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，而在神經(jīng)元中，NF-κB參與突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)育和存活。 在控制性皮質(zhì)撞擊和液體沖擊腦損傷后的大鼠中，以及在人類挫傷腦組織的活組織檢查中NF-κB水平升高。    

此外，還報(bào)告未成熟大鼠大腦退化皮質(zhì)神經(jīng)元和胼胝體星形膠質(zhì)細(xì)胞的皮質(zhì)損傷導(dǎo)致的NF-κB激活。 

此外，還報(bào)告未成熟大鼠大腦退化皮質(zhì)神經(jīng)元和胼胝體星形膠質(zhì)細(xì)胞的皮質(zhì)損傷導(dǎo)致的NF-κB激活。由于大腦中NF-κB活性升高，受控制的皮質(zhì)撞擊造成的創(chuàng)傷破壞了轉(zhuǎn)基因小鼠的BBB，并增加了腦損傷量。NF-κB的p50亞單位存在于神經(jīng)元中，并參與海馬損傷后神經(jīng)元的存活，因此在調(diào)節(jié)修復(fù)和再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Chang等人證明，納米姜黃素通過(guò)上調(diào)NF-κB（p65）和降低線粒體相關(guān)的caspase-9a表達(dá)誘導(dǎo)抗TBI的神經(jīng)保護(hù)作用。因此，這些研究表明，基于NF-κB在不同細(xì)胞類型上的表達(dá)，NF-κB信號(hào)具有有利和不利的作用。最近的實(shí)驗(yàn)研究評(píng)估了NF-κB在TBI小鼠模型中的表達(dá)，二甲雙胍通過(guò)NF-κB和MAPK信號(hào)通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的炎癥。在TBI小鼠模型中，右美托咪定減弱NF-κB和NLRP3炎癥體表達(dá)的增加。另一項(xiàng)涉及體內(nèi)和體外TBI模型的研究顯示，促炎細(xì)胞因子、IL-6和IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和NF-κB的表達(dá)增加。用天然香豆素衍生物蛇床子素治療可顯著減少炎癥介質(zhì)，改善神經(jīng)功能，增加受傷部位附近的神經(jīng)元數(shù)量。此外，蛇床子素治療降低了所有炎癥介質(zhì)的表達(dá)。因此，NF-κB激活在TBI中起病理生理作用。       

Janus激酶\信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）途徑

JAK-STAT是生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵途徑，參與細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、軸突再生、炎癥和凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程。JAK-STAT途徑激活始于將特定配體結(jié)合到細(xì)胞表面受體，然后由JAK激酶募集觸發(fā)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK啟動(dòng)STAT因子的轉(zhuǎn)錄和二聚化；其他STAT易位到細(xì)胞核中，并結(jié)合到特定的DNA位點(diǎn)進(jìn)行基因表達(dá)調(diào)控。TBI后的炎癥反應(yīng)降低了JAK\/STAT的表達(dá)，導(dǎo)致皮質(zhì)挫傷周圍區(qū)細(xì)胞凋亡增加（圖2）。Zhao等人發(fā)現(xiàn)，由于使用JAK2抑制劑AG490，JAK2和STAT3磷酸化受到部分抑制，導(dǎo)致TBI后神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)更差。然而，在TBI后給予重組促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）可增強(qiáng)JAK2和STAT3的磷酸化，并減少大鼠受損周圍皮質(zhì)細(xì)胞的凋亡。JAK2抑制劑AG490的施用導(dǎo)致pJAK2和pSTAT3的減少，以及幾種凋亡相關(guān)基因的mRNA水平的增加，從而表明JAK2-STAT3通路的激活在TBI后是有益的。    

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑 

MAPK是一種基于蘇氨酸/絲氨酸的蛋白激酶，在細(xì)胞增殖、分化和存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，其通過(guò)磷酸化激活以應(yīng)對(duì)各種細(xì)胞損傷。級(jí)聯(lián)由p38、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和c-Jun-NH（2）-末端激酶（JNK）途徑組成。多項(xiàng)研究表明，JNK和p38級(jí)聯(lián)激活促進(jìn)神經(jīng)元損傷，同時(shí)促進(jìn)腦缺血和脊髓損傷。體外模型顯示TBI后ERK快速激活和星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖。在TBI的病理生理學(xué)中發(fā)現(xiàn)了MAPK信號(hào)通路的異常，研究表明，抑制這一途徑與提高細(xì)胞體外存活率有關(guān)，并導(dǎo)致7天后皮質(zhì)損傷體積顯著減少。Otani等人證明了使用MAPK\/ERK（MEK）抑制劑U0126抑制ERK磷酸化的作用，并發(fā)現(xiàn)U0126改善了TBI后的運(yùn)動(dòng)功能。JNK是與神經(jīng)退行性變相關(guān)的應(yīng)激激活蛋白激酶，位于神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)。TBI可導(dǎo)致JNK激活，并在腦細(xì)胞線粒體中形成復(fù)合物，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷過(guò)程中，p38激酶在不同的TBI模型中產(chǎn)生促凋亡作用，導(dǎo)致MAPK不一致激活。因此，MAPK激酶激活在TBI中不起防御作用。 

PI3K\/Akt\/mTOR信號(hào)通路

PI3K\/Akt\/mTOR信號(hào)通路是神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、軸突和樹(shù)突在腦發(fā)育過(guò)程中的主要控制者。PI3K和下游Akt的激活受到各種生長(zhǎng)因子和激素的刺激，這些生長(zhǎng)因子和激素調(diào)節(jié)雷帕霉素（mTOR）復(fù)合物的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)和如mTORC1和mTORC2 的靶分子。mTOR的功能是整合來(lái)自多個(gè)上游信號(hào)的輸入，用于細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖和自噬。神經(jīng)元mTOR控制細(xì)胞體和軸突中對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。一項(xiàng)研究證明了雷帕霉素對(duì)小鼠腦損傷后的神經(jīng)保護(hù)作用。雷帕霉素可以抑制mTOR，減少小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的活化，提高神經(jīng)元存活率。這一途徑已顯示出一個(gè)有爭(zhēng)議的作用，因?yàn)橐豁?xiàng)研究表明，mTORC1特異性抑制劑雷帕霉素在TBI后激活PI3K和抑制mTORC1對(duì)恢復(fù)有好處，這是通過(guò)組織損傷程度、運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)展、神經(jīng)評(píng)分以及與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的任務(wù)來(lái)評(píng)估的。TBI中mTOR通路的抑制主要控制TBI相關(guān)癥狀，如癲癇和炎癥反應(yīng)。TBI與許多異常有關(guān)，例如大腦中細(xì)胞、分子和突觸活動(dòng)的增加，mTOR進(jìn)一步改善蛋白質(zhì)合成和突觸可塑性，這可能導(dǎo)致興奮電信號(hào)的異常增加，從而促進(jìn)受傷大腦中的癲癇發(fā)生。各種藥物已被證明能激活A(yù)kt\/mTOR\/PI3K通路。水蘇堿通過(guò)增加TBI大鼠模型中PI3K\/Akt\/mTOR通路的表達(dá)，對(duì)TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變顯示出有益的作用。異丙酚是另一種減少因PI3K\/Akt通路引起的大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦損傷的藥物。在大鼠創(chuàng)傷性脊髓損傷后，雙過(guò)氧釩還通過(guò)激活PI3K\/AKT-mTOR信號(hào)介導(dǎo)神經(jīng)元保護(hù)。右美托咪定最近通過(guò)PI3K\/Akt\/mTOR信號(hào)通路對(duì)患有TBI的大鼠顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。在另一項(xiàng)研究中，七氟醚后處理通過(guò)PI3K\/AKT信號(hào)通路促進(jìn)自噬，從而減輕TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。硫化鈉（NaHS）恢復(fù)了大鼠TBI后的線粒體功能，促進(jìn)了功能恢復(fù)。此外，它通過(guò)激活PI3K\/Akt\/mTOR信號(hào)通路抑制自噬。因此，PI3K\/Akt通路在TBI誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變中起著有益的作用。      

GSK?3β

眾所周知，糖原合成酶激酶3（GSK-3）β可調(diào)節(jié)糖原代謝、蛋白質(zhì)合成、微管動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞分化、細(xì)胞死亡和凋亡。GSK-3β信號(hào)傳導(dǎo)與多種毒性刺激（如淀粉樣β）或凋亡蛋白（如p53）引發(fā)的神經(jīng)元死亡有關(guān)。調(diào)節(jié)GSK-3β活性的兩個(gè)主要信號(hào)通路，也稱為蛋白激酶B，是Wnt和Akt。由于Akt激活，GSK-3β的磷酸化導(dǎo)致單核細(xì)胞的促炎和抗炎反應(yīng)。根據(jù)GSK-3β在凋亡中的作用，選擇性小GSK-3β抑制劑可保護(hù)細(xì)胞免受這些促凋亡刺激。GSK-3β的異常激活與神經(jīng)退行性變和慢性神經(jīng)炎癥有關(guān)。許多研究已經(jīng)證明GSK-3β在TBI模型中的神經(jīng)炎癥中的作用，并揭示了各種GSK-3β抑制劑在TBI中的有益作用。Dash等人表明在受控皮質(zhì)撞擊誘導(dǎo)的大鼠中GSK-3β表達(dá)增加，并評(píng)估鋰作為GSK-3β抑制劑的效果。結(jié)果表明，鋰通過(guò)激活A(yù)kt增加GSK-3的磷酸化，從而抑制GSK-3β誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡以及線粒體和內(nèi)質(zhì)功能障礙。Jiang等人的另一項(xiàng)研究揭示了燈盞花素對(duì)大鼠TBI的神經(jīng)保護(hù)作用，與抑制GSK3β信號(hào)通路有關(guān)。最近，F(xiàn)arr等人證明，在閉合性腦震蕩TBI小鼠模型中，反義GSK-3β（GAO）基因靶向GSK3β。創(chuàng)傷后15分鐘，給遭受TBI的小鼠注射GAO或隨機(jī)反義（RAO），這導(dǎo)致GSK-3β的反義抑制在TBI后增加，并改善學(xué)習(xí)和記憶。因此，各種GSK-3β抑制劑對(duì)GSK-3β的抑制在TBI中顯示出有益的作用，重新用于臨床研究。

核因子紅系2相關(guān)因子2 

核因子紅系2相關(guān)因子（Nrf2）是一種基因轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞抵抗各種有害刺激時(shí)發(fā)揮防御作用。Nrf2的位點(diǎn)主要位于細(xì)胞質(zhì)中，與抑制Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核的Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Keap1）結(jié)合。 在應(yīng)激條件下或其他類型的刺激下，如叔丁基對(duì)苯二酚（tBHQ），Nrf2與Keap1分離，在細(xì)胞核內(nèi)易位并與ARE結(jié)合，并刺激編碼保護(hù)因子的基因轉(zhuǎn)錄。 在活體腦缺血中，Nrf2調(diào)節(jié)基因顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，而Nrf2基因敲除的小鼠對(duì)缺血/再灌注誘導(dǎo)的腦損傷和腦出血反應(yīng)更強(qiáng)。 在TBI模型，神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)退行性變中之前已有報(bào)道（圖2）。研究表明，Nrf2在TBI模型中具有保護(hù)作用，如Nrf2活性誘導(dǎo)劑；萊菔硫烷還可以減輕TBI后的腦水腫。Xu等人報(bào)道木犀草素通過(guò)Nrf2 ARE途徑降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平并改善神經(jīng)元存活。最近的研究表明，Nrf2下調(diào)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、TGF-β1、NF-kB和MMP3\/9增加，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎癥。Zhang等人還評(píng)估了天然植物提取物七葉皂苷鈉（SA）在體內(nèi)和體外TBI小鼠模型中的保護(hù)作用，并證明SA通過(guò)激活Nrf2途徑抑制TBI誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、神經(jīng)元細(xì)胞死亡和凋亡。Dong等人評(píng)估了姜黃素治療野生型（WT）和Nrf2基因敲除（Nrf2-KO）小鼠的效果，以研究Nrf2信號(hào)在TBI模型中的作用。結(jié)果表明，姜黃素治療的野生型小鼠在受損的同側(cè)皮質(zhì)中減少了小膠質(zhì)細(xì)胞激活、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和凋亡。然而，Nrf2基因的缺失降低了TBI后Nrf2-KO小鼠中姜黃素的神經(jīng)保護(hù)作用。因此，Nrf2上調(diào)在TBI中起到保護(hù)作用，其下調(diào)產(chǎn)生相反的效果。   

Rho?GTP酶

Rho-GTP酶家族成員（RhoA、Cdc42和Rac1）是細(xì)胞粘附和細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)的主要控制器，調(diào)節(jié)廣泛的細(xì)胞功能。最近的研究表明，Rho-GTPase信號(hào)失調(diào)可能與阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。據(jù)報(bào)道，RhoA可抑制TBI后的軸突再生和凋亡反應(yīng)，因?yàn)榛钚訰hoA的持續(xù)上調(diào)會(huì)損害軸突再生和神經(jīng)炎修復(fù)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷常導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和增殖。星形膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞成纖維細(xì)胞和腦膜細(xì)胞的結(jié)合穩(wěn)步發(fā)展成瘢痕樣結(jié)構(gòu)，抑制軸突再生，阻礙TBI恢復(fù)。 據(jù)報(bào)道大鼠在液壓側(cè)向沖擊損傷（FPI）時(shí)同側(cè)皮質(zhì)內(nèi)RhoA 的激活。同樣，在小鼠的膠質(zhì)細(xì)胞和脊髓以及大鼠的脊髓損傷模型中觀察到RhoA活性增加。目前，GTPase RhoA的一種小抑制劑已經(jīng)出現(xiàn)，在軸突再生中發(fā)揮了重要作用。外酶C3轉(zhuǎn)移酶是肉毒梭菌中發(fā)現(xiàn)的一種酶，通過(guò)將ADP核糖部分從NAD轉(zhuǎn)移到Rho蛋白的受體氨基酸殘基天冬酰胺-41，通過(guò)抑制ADP核糖酸Rho蛋白，阻斷負(fù)責(zé)抑制軸突再生的下游信號(hào)。C3轉(zhuǎn)移酶在促進(jìn)軸突再生中的作用已經(jīng)在體內(nèi)和體外的脊髓損傷動(dòng)物模型和周圍神經(jīng)損傷損傷動(dòng)物模型中進(jìn)行了研究。用C3肽治療SCI誘導(dǎo)的大鼠，其神經(jīng)功能結(jié)果有所改善。另一種C3衍生物BA-210也被證明能增強(qiáng)脊柱損傷動(dòng)物模型的功能再生。因此，在TBI中抑制RhoA信號(hào)可能是軸突再生的有效途徑。   

TBI的新治療靶點(diǎn) 

IRE1/XBP1/ RACK1信號(hào)

活化蛋白激酶C 受體1（RACK1）是一種含有七個(gè)WD40結(jié)構(gòu)域的蛋白復(fù)合物，是一也被認(rèn)為是鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白亞基 beta-2-like 1。最近的一項(xiàng)研究表明，RACK1在與肌醇需要酶1（IRE1）結(jié)合后刺激其信號(hào)傳導(dǎo)，IRE1是近端內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激傳感器。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，RACK1通過(guò)調(diào)節(jié)各種細(xì)胞存活信號(hào)事件來(lái)保護(hù)神經(jīng)元。激活的IRE1經(jīng)歷異常的mRNA剪接，編碼轉(zhuǎn)錄因子X(jué)盒結(jié)合蛋白-1（XBP1）并調(diào)節(jié)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）的表達(dá)。有證據(jù)表明，IRE1-XBP1信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中保護(hù)神經(jīng)元免受凋亡。例如，XBP1的過(guò)度表達(dá)阻止了培養(yǎng)神經(jīng)元中淀粉樣β誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，在帕金森氏小鼠模型中，XBP1的去除導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的退化 。Ni等人最近評(píng)估了體內(nèi)RACK1敲除TBI大鼠模型和RACK1過(guò)度表達(dá)TBI大鼠模型的效果。 結(jié)果顯示，在TBI大鼠模型中，神經(jīng)細(xì)胞凋亡、BBB破壞、腦水腫和神經(jīng)功能缺損增加，而RACK1的過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)了保護(hù)作用。此外，服用IRE1抑制劑3,5-二溴水楊酸（DBSA）可逆轉(zhuǎn)RACK1過(guò)度表達(dá)對(duì)腦損傷的保護(hù)作用，并降低p-IRE1、XBP1和GRP78的表達(dá)。因此，IRE1\/XBP1\/RACK1信號(hào)可能是保護(hù)TBI神經(jīng)元免受凋亡的有效途徑。     

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1信號(hào)

TGF-β信號(hào)是小膠質(zhì)細(xì)胞失活的一個(gè)獨(dú)特指標(biāo)。先前的研究已經(jīng)揭示了TGF-β1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的保護(hù)作用。Taylor等人的一項(xiàng)研究表明，TGF-β1通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的交替激活，促進(jìn)腦出血后的功能恢復(fù)。另一項(xiàng)研究表明，TGF-β1信號(hào)在大腦中動(dòng)脈阻塞誘導(dǎo)的大鼠中提供持續(xù)的抗炎活性。TGF-β1信號(hào)還通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子來(lái)防止多巴胺能神經(jīng)元的丟失。然而，TGF-β1介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活對(duì)TBI后軸突損傷的影響直到Zhao等人最近的一項(xiàng)研究才有報(bào)道。TBI大鼠模型顯示，TBI后TGF-β1表達(dá)降低，炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，但TGF-β1治療抑制了神經(jīng)炎癥和小膠質(zhì)/巨噬細(xì)胞增殖。LY2109761逆轉(zhuǎn)了TGF-β1的這種保護(hù)作用，證明TGF-β1在軸突損傷中起防御作用，可能是治療早期TBI的有效靶點(diǎn)。     

NLRP3

核苷酸結(jié)合域（NOD）樣受體蛋白3（NLRP3）是一種多蛋白復(fù)合物，在感知危險(xiǎn)刺激時(shí)，組裝并觸發(fā)caspase-1的激活，并促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-18和IL-1β的排出。這些細(xì)胞因子激活TBI后的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。通過(guò)凋亡和促凋亡途徑的細(xì)胞死亡是由caspase-1激活介導(dǎo)的。NLRP3包含三種蛋白質(zhì)，即傳感器蛋白、持有半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域（ASC）的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白和前半胱天冬酶1。在TBI的動(dòng)物模型中，NLRP3炎癥體阻斷通過(guò)減少神經(jīng)炎癥顯示出有益的作用。Ismael等人發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥體選擇性抑制劑（MCC950）在TBI急性期減弱促凋亡和促炎癥信號(hào)。Xu等人最近評(píng)估了MCC950對(duì)TBI小鼠模型的白細(xì)胞浸潤(rùn)、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、BBB破壞和長(zhǎng)期神經(jīng)缺陷的影響；結(jié)果顯示，MCC950治療通過(guò)減少腦水腫和病變體積，改善運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能，改善了TBI后的神經(jīng)功能。因此，NLPR3炎性體與TBI中的炎癥反應(yīng)有關(guān)，是TBI患者很有希望的治療靶點(diǎn)。  

TRPM7

TRPM7是美拉他汀相關(guān)的TRP通道亞家族，由八種元素組成，稱為TRPM1–8。TRPM成員在所有組織和神經(jīng)細(xì)胞中均有表達(dá)。TRPM7激活在Ca2+介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡中起直接作用。然而，最近有報(bào)道稱，細(xì)胞死亡也涉及非興奮性毒性機(jī)制。例如，TRPM7通道一旦在缺氧條件下培養(yǎng)的神經(jīng)元中激活，就會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元死亡，因此，在短暫性全腦缺血模型中，TRPM7通道的抑制表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)元缺血性死亡的抵抗。Li等人發(fā)現(xiàn)，TRPM7抑制劑香芹酚通過(guò)抑制Ca2+進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞并調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)，減輕創(chuàng)傷所致的神經(jīng)元損傷。然而，TRPM7在TBI后神經(jīng)元損傷中的確切作用尚未確定。因此，Xu等人研究了TRPM7在TBI大鼠大腦皮質(zhì)中的作用，發(fā)現(xiàn)TRPM7激活增加了脂質(zhì)過(guò)氧化、腦水腫和神經(jīng)元凋亡。此外，通過(guò)皮質(zhì)內(nèi)途徑注射病毒載體的shRNA治療可抑制TRPM7并逆轉(zhuǎn)TRPM7引起的效應(yīng)。TRPM7抑制輔助的保護(hù)機(jī)制是內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和Akt的磷酸化增強(qiáng)。   

此外，一種特殊的抑制劑LY294002適度地消除了TRPM7抑制的有益作用及其抗氧化作用。因此，這些結(jié)果證實(shí)，大腦皮層中的TRPM7抑制通過(guò)激活A(yù)kt\/eNOS途徑在TBI中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。因此，TRPM7代表了TBI治療藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)有希望的目標(biāo)。 

未來(lái)展望 

TBI已成為全世界嚴(yán)重的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，給現(xiàn)代社會(huì)帶來(lái)了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，需要有效的治療。迄今為止，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多治療方法，包括神經(jīng)修復(fù)劑、抗炎劑和神經(jīng)保護(hù)劑。盡管如此，TBI的直接后果與BBB的完整性有關(guān)，而TBI后BBB的功能障礙會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性損傷。只有多肽和治療性蛋白質(zhì)通過(guò)鼻內(nèi)途徑穿過(guò)內(nèi)皮緊密連接并到達(dá)損傷部位。在TBI的動(dòng)物模型中，通過(guò)腦室內(nèi)途徑將治療劑直接輸送至腦脊液是可行的，而在臨床治療中，通常需要手術(shù)干預(yù)以緩解顱內(nèi)壓和水腫，從而實(shí)現(xiàn)直接藥物輸送。 因此，開(kāi)發(fā)一種有效的藥物輸送系統(tǒng)可能會(huì)使治療藥物得以持續(xù)和控制釋放，從而促進(jìn)腦外傷后繼發(fā)性腦損傷的恢復(fù)。其中一種輸送系統(tǒng)是在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y(cè)試的滲透微型泵，用于以恒定速率將NGF和S100B神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白成功輸送到大腦側(cè)腦室，這已被證明可促進(jìn)認(rèn)知功能 。在另一種藥物緩釋系統(tǒng)中，納米和微膠囊是很有前景的。聚乳酸（PLA）和聚乙醇酸（PGA）是用于藥物遞送目的的納米載體中最流行的合成生物聚合物之一 。 外質(zhì)體，即脂質(zhì)雙層膜囊泡，在促進(jìn)TBI動(dòng)物模型的功能恢復(fù)方面受到了關(guān)注。它們可以攜帶從mRNAs、microRNAs、蛋白質(zhì)到脂質(zhì)的治療分子。靜脈注射預(yù)先裝載BDNF的巨噬細(xì)胞外體已被證明能成功地將這種蛋白質(zhì)輸送到大腦。復(fù)雜繼發(fā)性損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)中TBI靶向機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)策略。改變受傷后的細(xì)胞活動(dòng)，歷來(lái)是主要的神經(jīng)保護(hù)策略。最近的神經(jīng)保護(hù)方法是基于治療方法，通過(guò)抑制原始細(xì)胞的死亡機(jī)制，以最佳的功能啟動(dòng)神經(jīng)元的恢復(fù)。 針對(duì)特定分子機(jī)制的創(chuàng)傷性腦損傷管理和傷后護(hù)理是必不可少的?，F(xiàn)在迫切需要新的治療方法來(lái)限制創(chuàng)傷性腦損傷的影響。許多靶向治療已經(jīng)被提出，但尚未考慮用于臨床評(píng)估。應(yīng)更多關(guān)注基于目標(biāo)的治療，以有效管理或治療TBI。  

在過(guò)去的幾十年里，由于缺乏有效的治療方法，以及一些創(chuàng)傷性腦損傷幸存者出現(xiàn)殘疾，人們一直在努力開(kāi)發(fā)一種新的治療策略。目前的綜述廣泛討論了腦損傷的病理生理機(jī)制、藥物治療方法以及與腦損傷有關(guān)的各種生化途徑。 還討論了TBI病理生理學(xué)中的新靶點(diǎn)，這可能為TBI治療開(kāi)辟一條潛在途徑。