來源：中國肺癌雜志2 0 1 8年3月第21卷第3期

臨床研究

同時性多原發(fā)肺癌的診治體會及處理策略新進(jìn)展

韓連奎  高樹庚  譚鋒維  趙自然  宋朋

本研究受黔攻關(guān)項目科合SY字（No.[2012] 3101）資助
作者單位：550000  貴陽，貴州省人民醫(yī)院胸外科（韓連奎）；100021  北 京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科（高樹庚，譚鋒維，趙自然，宋朋） （通訊作者：高樹庚，E-mail: gaoshugeng@vip.sina.com）

【摘要】 背景與目的  同時性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancer, sMPLC），既往屬少見疾病， 但近年來由于診療手段的進(jìn)步檢出率逐漸升高。但關(guān)于MPLC的發(fā)病機制、診斷、鑒別診斷和臨床處理策略仍存在 諸多爭議。本研究對31例sMPLC的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，進(jìn)一步探討sMPLC的診斷、治療和預(yù)后。方法  歸納總 結(jié)31例sMPLC的臨床資料，回顧性分析其診斷方法、手術(shù)方式、病理資料。結(jié)果  所有患者均行胸腔鏡手術(shù)，無死亡病例。術(shù)前均行薄層高分辨計算機斷層掃描（computed tomography, CT）發(fā)現(xiàn)肺部多發(fā)結(jié)節(jié)。病灶位于同側(cè)者均 同期行手術(shù)治療，手術(shù)方式以胸腔鏡下肺葉 亞肺葉切除為主；病灶位于雙側(cè)者，均分期手術(shù)，時間間隔為3個月-4 個月。結(jié)論  薄層高分辨CT是術(shù)前診斷sMPLC的最佳方法。sMPLC同側(cè)肺發(fā)病率高于雙側(cè)肺（23:8），周圍型多 見，占94%，組織學(xué)類型以腺癌最多見，占80.6%（25/31）。胸腔鏡下主病灶的肺葉切除 次要病灶的亞肺葉切除是 最常用的術(shù)式。
【關(guān)鍵詞】 多原發(fā)肺癌；胸腔鏡；外科手術(shù)；薄層高分辨CT

        中國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌在各種腫瘤中的發(fā)生率及死亡率均占據(jù)首位[1]。多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer, MPLC）是指在同一患者肺內(nèi)同時或先 后發(fā)生兩個或兩個以上的原發(fā)性惡性腫瘤，若兩個肺部惡性腫瘤的診斷間隔時間在6個月之內(nèi)，則稱同時性多原發(fā)肺癌（synchronous MPLC, sMPLC）。隨著多層螺旋計算機斷層掃描（computed tomography, CT）廣泛應(yīng)用于肺癌術(shù)前檢查，肺結(jié)節(jié)包括sMPLC的病例數(shù)逐漸增多，本文回顧性分析2017年1月-2017年12月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科收治的經(jīng)手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理確診的31例同時性多原發(fā)肺癌，對患者的一般資料、臨床特點、影像學(xué)特征、手術(shù)方式、術(shù)后病理進(jìn)行回顧性分析和討論，現(xiàn)報道如下。

1    資料和方法

1.1  患者一般資料  分析2017年1月-2017年12月在中國醫(yī) 學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理確診的同時性多原發(fā)肺癌的31例的患者臨床及病理資料。 31例患者中男性13例（41.9%），女性18例（58.1%）； 發(fā)病年齡32歲-65歲，中位發(fā)病年齡52歲；吸煙者12例 （38.7%），不吸煙者19例（61.3%）；肺癌家族史陽性8 例（25.8%）；個人既往有惡性腫瘤病史4例（12.9%）， 病例的篩選參考Martini和Melamed（M-M）于1975年建立 的DPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，包括：sMPLC：①病灶位于不同部位，互相獨立；②組織學(xué)類型不同；③組織學(xué)類型相同時需滿足以下條件：位于不同的肺段、肺葉或雙側(cè)肺，且起源于不同的原位癌，共同的淋巴引流部位無癌，診斷時無肺外轉(zhuǎn)移。

2    結(jié)果

2.1  發(fā)病部位  31例患者中共發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)81個，病變 位置同側(cè)肺23例（74%）：其中相同肺葉6例，同側(cè)不 同肺葉17例；不同側(cè)肺8例（26%）；周圍型病灶78個 （94%），中央型者3個（6%）。
2.2  CT資料  周圍型病灶形態(tài)呈圓形或類圓形占50.6% （41/81），不規(guī)則形占49.4%（40/81）；邊緣見毛刺占 74.0%（60/81），胸膜牽拉占43.2%（35/81）。組織學(xué)類 型以腺癌最多見，占80.6%（25/31），非腺癌組病灶均 表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)。腺癌組以不規(guī)則形多見，非腺癌組分 葉征多見。
2.3  組織學(xué)類型  組織病理類型相同者19例（61.2%）， 其 中 腺癌- 原 位 腺癌3 例 （1 5 . 7 % ） ，腺癌- 腺 癌1 3 例 （68.4%），鱗癌-鱗癌3例（15.7%）。組織學(xué)類型不同者 12例（31.6%），腺癌-鱗癌 5例（41.6%），腺鱗癌-腺癌5 例（41.6%），腺癌-大細(xì)胞癌1例（8.3%），腺癌-小細(xì)胞 癌1例（8.3%）。根據(jù)腺癌的最新病理分型，將腺癌結(jié)節(jié) 亞分型統(tǒng)計為，非典型腺瘤樣增生2個，原位腺癌3個，微浸潤腺癌2個，浸潤性腺癌63個，其中附壁樣生長方式 為主的亞型14個，腺泡樣生長方式為主的亞型40個，乳 頭狀生長方式為主的亞型9個。
2.4  術(shù)式選擇  本研究的31例患者均行胸腔鏡手術(shù)治療。 其中同時性同側(cè)多原發(fā)肺癌中均行同期手術(shù)。而同時 性雙側(cè)多原發(fā)肺癌中則均行分期手術(shù)，手術(shù)間隔平均3 個月。由于每例患者均存在多個病灶，根據(jù)每個病灶的大小、密度、術(shù)前影像學(xué)良惡性的預(yù)估、術(shù)中冰凍病理 診斷，綜合考慮其他病灶的情況和患者的一般情況，采 取了不同的術(shù)式。包括肺葉切除、楔形切除、肺段切除 等。病變位于相同肺葉時采用肺葉切除 淋巴結(jié)清掃， 共6例（19.4%）。病變位于不同肺葉時，采用肺葉 亞 肺葉切除（包括肺葉切除 楔形切除、肺葉切除 肺段 切除、肺葉切除 楔形切除 楔形切除） 淋巴結(jié)清掃者 共21例（67.7%），各病灶均行亞肺葉切除（包括楔形 切除 楔形切除、肺段切除 楔形切除、肺段切除 肺段 切除）者共4例（12.9%）。所有病例均行胸腔鏡手術(shù)治 療，無中轉(zhuǎn)開胸，無手術(shù)死亡病例。

3    討論

        隨著年代的不同，以非小細(xì)胞肺癌為主的肺癌的臨 床特征及診療方式已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化，表現(xiàn)為從'中 心型'病變向'周圍型'病變的轉(zhuǎn)變、鱗癌向腺癌的轉(zhuǎn)變、 單發(fā)病灶向多發(fā)病灶的轉(zhuǎn)變。肺既是容易發(fā)生原發(fā)癌， 也是容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官，在診斷sMPLC的過程中，先要排除肺轉(zhuǎn)移的情況：一種是一個為原發(fā)灶其他為轉(zhuǎn)移 灶；另一種是原發(fā)灶在肺外器官，肺內(nèi)病灶均為轉(zhuǎn)移 瘤。因為sMPLC與肺轉(zhuǎn)移癌的臨床治療及其預(yù)后完全不 同。后者基本無手術(shù)機會，遠(yuǎn)期生存率低。而sMPLC大 多為早期癌，術(shù)后5年生存率較高。多原發(fā)肺癌，最初由 Beyreuther[2]在1994年提出，以往認(rèn)為sMPLC是一種較少 見的疾病，但據(jù)近些年國內(nèi)外的研究報道，其發(fā)病率呈 不斷上升趨勢[3,4]。因而sMPLC成為胸外科臨床醫(yī)師必須 面對的問題，MPLC的診斷和治療，特別是sMPLC的診 斷和治療，尚有一定難度，因此，對該類疾病的研究具 有重要的臨床價值。
       MPLC發(fā)病率和檢出率在不斷提高，可能與以下因 素有關(guān)：①隨著國人生活水平的不斷提高，醫(yī)療水平 及就診體檢意識的增強, 檢測手段如纖支鏡、CT、正電 子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography, PET-CT）等的普及應(yīng)用；此外電視胸腔鏡、縱隔鏡等先進(jìn)的胸外科微創(chuàng)技術(shù)的廣泛開展，使以前有腫瘤手術(shù)病史，尤其是有胸部手術(shù)史或心肺功能等一般條件不能耐受常規(guī)開胸探查術(shù)的患者也得到了確診的機會，其多原發(fā)癌的檢出率也在不斷提高。②隨著醫(yī)療衛(wèi)生水平的提高，人的平均壽命得以延長，與此同時也為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了時間長度。隨著肺癌早期檢出率的提高，微創(chuàng)胸外科的發(fā)展以及新化療藥物的出現(xiàn)、多維放療的應(yīng)用，提高了初發(fā)癌患者的療效，一方面這些措施使腫瘤患者生存期有所延長，另一方面同時也使多原發(fā)癌中的肺癌的發(fā)生幾率有所增大。有文獻(xiàn)報道惡性腫瘤患者在生存期超過3年以上，發(fā)生重復(fù)癌的概率是10%-25%[5]。初發(fā)癌術(shù)后化/放療的應(yīng)用，使本身免疫力就較低的腫瘤患者的腫瘤防御能力更為降低，已有文獻(xiàn)報道化/放療本身也具有遠(yuǎn)期致癌的可能[6]。③每個原發(fā)腫瘤都有其自身發(fā)展過程，雖是'同時'發(fā)現(xiàn)，但可能處于不同的發(fā)展階段，只是同時發(fā)現(xiàn)而已，其組織學(xué)類型也可能會有所不同。惡性腫瘤患者本身具有多發(fā)癌的傾向，在發(fā)病機制上多數(shù)學(xué)者支持'多中心性起源'的概念，有研究[7]證明已發(fā)生惡性腫瘤的個體再次發(fā)生新的原發(fā)腫瘤的危險是正常人的1.29倍，兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。④Strong等[8]首次把MPLC的區(qū)域性癌化假說運用到呼吸系統(tǒng)疾病。這一學(xué)說認(rèn)為，整個呼吸系統(tǒng)中，支氣管肺泡上皮廣泛異型增生，可能與致癌原介導(dǎo)的DNA改變有關(guān)，某些高級別異型增生的細(xì)胞先癌變，隨時間的推移，其他不同部位處于不同級別的異型增生細(xì)胞相繼基因突變，形成所謂具有獨立且不同克隆來源的多原發(fā)肺癌可能。另外臨床醫(yī)生對多原發(fā)癌的認(rèn)識不斷提高，當(dāng)腫瘤病人再發(fā)現(xiàn)腫瘤時，不僅僅考慮轉(zhuǎn)移的可能，也重視了多原發(fā)癌的診斷。
        對于MPLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2 0 世紀(jì)多參照Martini-Melamed 診斷標(biāo)準(zhǔn) [ 9 , 1 0 ] 。 同時性肺內(nèi)多原發(fā)性癌（synchronous MPLC, sMPLC）的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：①雙肺同 時發(fā)生或在間隔6個月以內(nèi)發(fā)生病變；②經(jīng)病理診斷證實是惡性腫瘤，其組織學(xué)類型不同。組織學(xué)類型相同 時：位于不同肺段、肺葉，不同側(cè)肺，由不同的原位癌 起源，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無肺外轉(zhuǎn)移；③除外復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。異時性多原發(fā)肺癌 （metachronous MPLC, mMPLC）：①組織學(xué)類型不同； ②組織學(xué)類型相同時：無瘤間期至少2年，或均由不同 的原位癌起源，或第二原發(fā)癌位于不同肺葉或不同側(cè)肺 時，肺癌共同的淋巴引流部位無癌腫，確立診斷時無 肺外轉(zhuǎn)移。而各個腫瘤具有獨特的病理形態(tài)特征為診斷MPLC的要點。隨后研究[11,12]相繼對M-M標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，主要的更改是將無瘤間期由2年延長為4年，各個修訂版本都強調(diào)，相對于判斷新發(fā)病灶是原發(fā)還是轉(zhuǎn) 移，更為重要的是判斷其是否能接受治愈性的治療方式。但是僅依靠上述標(biāo)準(zhǔn)診斷多原發(fā)病灶依舊存在一定 的困難，缺乏分子生物學(xué)理論的支撐。進(jìn)入21世紀(jì)后， 美國胸科醫(yī)師聯(lián)盟（American College of Chest Physicians, ACCP）再次對M-M標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，引入了分子基因診斷作為標(biāo)準(zhǔn)，提出利用不同的分子遺傳學(xué)特點對相同病理類型的多發(fā)病灶加以鑒別[13]。
        鑒于MPLC以肺腺癌居多，2013年ACCP推薦利用肺 腺癌的組織學(xué)亞型鑒別MPLC與肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，還提出了 另外一種鑒別手段——分子遺傳學(xué)分析，即利用特異的分子標(biāo)志物或基因突變位點加以鑒別[14]。研究者們開始 試圖利用不同的分子遺傳學(xué)指標(biāo)來協(xié)助MPLC的診斷，基因拷貝數(shù)[15]、雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH）[16]、 EGFR/Kras突變狀態(tài)、微衛(wèi)星標(biāo)記等位基因變異等，但是上述研究的樣本量均較小，且實施具有一定的技術(shù)難 度，尚沒有哪種方法得到廣泛的認(rèn)可。因此ACCP指南 建議仍需綜合考慮臨床特點及影像學(xué)特征鑒別MPLC和 肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。也就是說目前尚無診斷MPLC的金標(biāo)準(zhǔn)，以 上標(biāo)準(zhǔn)僅供參考。MPLC需要多學(xué)科綜合診斷，包括:放射科、腫瘤內(nèi)科、胸外科、病理科醫(yī)師共同參與，如條件許可，可進(jìn)行病灶活檢。MPLC的診斷需考慮以下因素：組織學(xué)類型、遺傳學(xué)特點、影像學(xué)特征以及臨床表現(xiàn)。
        MPLC的影像學(xué)特點：PET-CT在發(fā)現(xiàn)肺部腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面有其獨特的優(yōu)勢，但并非對所有的肺部小結(jié)節(jié)都有診斷價值。對同時性多原發(fā)肺癌的病 灶，術(shù)后的病理類型多為腺癌，其中有很大一部分在影 像學(xué)上表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié)。對于這一類不含實性成分的結(jié)節(jié)，通常很少有代謝增高及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以PET 對多原發(fā)肺癌的診斷意義不大。多層螺旋CT具有很好的空間分辨力及密度分辨力，有利于觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周圍的細(xì)節(jié)征象，對鑒別診斷很有幫助。目前臨床上術(shù)前對 SMPLC的診斷及鑒別主要仍依賴于胸部CT，MPLC的各癌灶大多具有原發(fā)性肺癌的典型CT表現(xiàn)，多為孤立的， 如邊緣毛刺、胸膜牽拉、分葉、血管集束征、密度混雜 （如磨玻璃樣或?qū)嵭裕?、增強窗可見強化等，并且腫瘤 倍增時間較長。轉(zhuǎn)移癌則常表現(xiàn)為邊緣光滑、密度較均勻的球形陰影，少見毛刺及分葉征，多位于肺周圍的淺 表層，腫瘤倍增時間較短。另外，CT的隨訪觀察也是對初次影像表現(xiàn)難以定性診斷者的重要方法，Lee等[16]研究認(rèn)為良性病灶在短期內(nèi)CT復(fù)查一般有明顯的變化，除局灶性肺間質(zhì)纖維化以外，良性病灶一般在3個月內(nèi)部分吸收或完全吸收，原因在于良性病灶常是炎癥、局灶性出血、肺水腫等，能夠自發(fā)吸收或經(jīng)抗炎或激素治療后吸收。腫瘤或局灶性肺間質(zhì)纖維化經(jīng)過長期隨訪后可以長期存在，不會變小或吸收。若隨訪過程中，病灶增大、大小無變化但密度增高、內(nèi)部出現(xiàn)實性成分或?qū)嵸|(zhì)性成分增多，則提示惡性幾率明顯增大，需要及早手術(shù)。因此對于CT掃描檢出的病灶，初診不能定性的，嚴(yán)格的影像隨訪，密切觀察病灶變化是十分必要的。sMPLC，即使是周圍型較小的非實性結(jié)節(jié)、部分實性結(jié)節(jié)及實性結(jié)節(jié)，也大多具有典型原發(fā)肺癌的影像表現(xiàn)如邊緣帶毛刺、片狀磨玻璃樣影伴胸膜牽拉等。而肺單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤多為圓形和橢圓形，邊緣一般較光整，很少具有毛刺和胸膜牽拉征象，病情進(jìn)展迅速，患者一般情況較差[17]。具有肺外原發(fā)腫瘤病史，特別是結(jié)直腸癌，骨骼軟組織肉瘤等，肺內(nèi)單發(fā)結(jié)節(jié)為肺轉(zhuǎn)移瘤的幾率增大，可達(dá)54.7%[18]，因此詳細(xì)全面的病史對于正確診斷有重要價值。
        目前，關(guān)于多原發(fā)肺癌的治療還沒有權(quán)威指南， 但大多數(shù)肺癌中心的報道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是 治療多原發(fā)肺癌最有效的方法[19]，如Mun等[18]報道I期 sMPLC 5年生存率可高達(dá)75.8%，遠(yuǎn)高于晚期肺癌的生存率，故對肺多原發(fā)癌應(yīng)盡量爭取及時手術(shù)切除以求獲得 最佳療效。目前的外科治療原則：與單發(fā)肺癌一樣，手術(shù)應(yīng)遵循腫瘤外科治療的兩大基本原則，即最大限度地切除腫瘤組織，同時最大限度地保留正常肺組織。同時性多原發(fā)肺腺癌因涉及多個病灶的治療策略是：①在無手術(shù)禁忌證的情況下盡可能手術(shù)治療；②盡可能完整有效地切除腫瘤；③盡可能多地保留健康肺組織；④術(shù)后應(yīng)采取多學(xué)科綜合治療，以提高生存率。外科術(shù)式的選擇：（1）同一肺葉雙原發(fā)或多原發(fā)：同期手術(shù)多采用肺 葉切除；不同肺葉單發(fā)病灶：位于同側(cè)不同肺葉單發(fā)病 灶:若患者肺功能允可，可采取同期手術(shù)，一般較大病灶 所在的肺葉行肺葉切除術(shù)，小病灶采取肺楔切；若兩病 灶較小，可采用不同肺葉局部切除。（2）當(dāng)病灶分別 位于兩側(cè)肺葉時，大多數(shù)情況選擇分期進(jìn)行切除。遵循的手術(shù)原則是：①先切除中央型、進(jìn)展較快、病灶較大或伴有縱隔、肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶，后切除周圍型、 進(jìn)展較慢、病灶較小或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶。②先切除對預(yù)后影響較大的病灶：如病灶較大、密度較高、實性 成分比重較大、惡性征象明顯、分期較晚的病灶。③兩次手術(shù)間隔時間太短不利于患者初次手術(shù)后的恢復(fù)，增加了二次手術(shù)的風(fēng)險；而間隔時間太長則會增加未切除側(cè)病灶播散和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，一般兩次手術(shù)的時間間隔 應(yīng)在3個月-4個月。（3）關(guān)于淋巴結(jié)清掃：無論采取何 種手術(shù)方式，系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃都是必要的，它對延長腫瘤局部控制時間、提高治愈率及完善診斷分期均具有重要意義。（4）目前的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期系統(tǒng)并不能正確地反映MPLC的生存和預(yù)后。應(yīng)該將多發(fā)病灶單獨分期，分期較高者作為患者最終分期。Kocaturk等[20]研究表明根據(jù)腫瘤分期采取術(shù)后輔助放化療預(yù)后較好，全肺切除患者預(yù)后較差。 MPLC預(yù)后較肺內(nèi)轉(zhuǎn)移好，5年生存率高達(dá)30% -50%。對于MPLC患者，建議對病理標(biāo)本做基因突變檢測，為術(shù)后輔以靶向治療提供應(yīng)用指證。（5）雙肺多發(fā)病灶：內(nèi)科治療為主，先剖胸探查獲取病理及基因檢測結(jié)果，根 據(jù)EGFR突變狀態(tài)選取治療措施，如EGFR敏感突變，則選擇靶向治療或化療，若為EGFR野生型則以化療為主。
        隨著CT肺癌篩查項目的普及和對多原發(fā)肺癌認(rèn)識的提高，多灶肺癌的檢出率逐漸上升。通過分子遺傳學(xué)檢測將有助于多原發(fā)肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別，從而為多 灶肺癌的診斷和分期及治療做出貢獻(xiàn)。目前，大多數(shù)肺 癌中心的報道認(rèn)為積極的手術(shù)切除依然是治療多原發(fā)肺 癌最有效的方法，可以預(yù)期，隨著MPLC研究的廣泛展 開和不斷深入，將會有更加合理規(guī)范的指南以引導(dǎo)臨床 實踐。

特約述評

多原發(fā)肺癌的診療

譚黎杰，尹俊

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科

（譚黎杰）

         韓連奎等的關(guān)于同時性多原發(fā)肺癌的研究，總結(jié)了31 例同時性多原發(fā)肺癌的治療體會，并歸納出如下經(jīng)驗：（1） 薄層高分辨計算機斷層掃描（computed tomography, CT） 是術(shù)前診斷同時性多原發(fā)肺癌的最佳方法；（2）病灶位于同側(cè)者可同期行手術(shù)治療，手術(shù)方式以胸腔鏡下肺葉 亞肺 葉切除為主；病灶位于雙側(cè)者，可分期手術(shù)，時間間隔為3 個月-4個月；（3）胸腔鏡下主病灶的肺葉切除 次要病灶的亞肺葉切除是最常用的術(shù)式。本文結(jié)合該文章，就多原發(fā)肺癌的診療現(xiàn)狀作簡單概述和評論。

1    診斷

        自從Martini和Melamed于1975年首次提出同時性 多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancers, sMPLC）及異時性多原發(fā)肺癌（metachronous multiple primary lung cancers, mMPLC）概念，將其從腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移 中劃分出來[1]，隨著CT等診斷技術(shù)的提高，MPLC的檢 出率逐年增加。研究顯示，在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）手術(shù)的患者中，有2.6%-7.9% 的患者具有sMPLC[2-6]。在普通人群中sMPLC發(fā)病率 0.2%-8%（尸解研究發(fā)現(xiàn)為3.5%-14%）[7]。對于MPLC和腫 瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別有難度，但具有重要意義（表1）。根 據(jù)Martini和Melamed標(biāo)準(zhǔn)，sMPLC指兩個腫瘤孤立，病理 類型可能相同或不同。在病理相同的情況下，腫瘤一般 分布在不同肺段、肺葉或不同側(cè)肺，腫瘤原位起源且沒 有肺外轉(zhuǎn)移或淋巴擴散的證據(jù)[1,8,9]。近年來有學(xué)者提出使 用組織形態(tài)學(xué)分析或分子檢測驗證MPLC[1,10,11]。p53突變 分析在35%-66%的sMPLC[12,13]和mMPLC[12,14]患者中被證實有效，已經(jīng)成為一種可信的診斷工具。EGFR和KRAS基因突變是肺腺癌發(fā)生的早期事件[15,16]，KRAS的3p刪除突變 和p53變異被認(rèn)為是診斷多發(fā)腫瘤的基因標(biāo)記[17]。雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH）分析通過比較腫瘤組織 和正常組織的單核苷酸多態(tài)性或微衛(wèi)星基因型，可以區(qū)分sMPLC、mMPLC和腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移[18]。結(jié)合LOH分析和 p53突變可以提高診斷原發(fā)性肺癌的敏感性和特異性[19]。 通過該檢測發(fā)現(xiàn)sMPLC和mMPLC的基因譜表達(dá)存在顯著差異[18,20]。X染色體基因的失活發(fā)生在胚胎發(fā)展的早期， 有研究用來進(jìn)行女性的腫瘤檢測[21]。陣列式基因體雜交比較法通過比較基因組拷貝數(shù)變化，也可進(jìn)行sMPLC和 mMPLC的鑒別診斷。值得注意的是，通過檢測已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)多個腫瘤相關(guān)基因EGFR、KRAS、ERBB2等均存在著腫 瘤內(nèi)異質(zhì)性[22-25]，這些可能與腫瘤對治療的反應(yīng)差異有關(guān)。

2    治療

        對于多原發(fā)肺癌的治療目前仍是挑戰(zhàn)。正如該文章作者提到，針對后發(fā)腫瘤的分期適合和患者心肺功能狀況許可的前提下，手術(shù)可以作為一個選擇。根據(jù)最新的 美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）治療指南[27]，sMPLC和mMPLC均考慮行根治性 手術(shù)切除，可行有創(chuàng)性縱隔活檢、胸外影像學(xué)檢查（1B 級推薦）。在sMPLC患者中，兩個或多個腫瘤應(yīng)該分別進(jìn)行分期評估，作為獨立腫瘤處理[28]。在疑似或證實肺癌的同時同側(cè)不同肺葉發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)，需排除良性病變或sMPLC（1C級推薦）。在疑似或證實多發(fā)肺癌患者，推薦盡量行根治性治療（2C級）。
        關(guān)于手術(shù)的方式目前仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以mMPLC為例，有學(xué)者認(rèn)為針對第二個腫瘤應(yīng)首選單肺葉乃至雙肺葉切除[29-36]，其次才考慮肺段或楔形切除。但也有研究 將局部切除作為主要的手術(shù)方式[8,37-41]。盡管肺葉局部 切除與復(fù)發(fā)率增高有一定相關(guān)性[19,42-44]，其復(fù)發(fā)率高于與肺葉切除[45]，但對于肺功能不佳的患者，目前仍然是可接受的治療方案，因其總生存率并無明顯不同，而 局部切除能最大限度的保留患者的肺功能，在治療原發(fā) 腫瘤已經(jīng)行肺葉切除的情況下，這樣的舉措對于改善患 者生活質(zhì)量，降低術(shù)后并發(fā)癥及死亡率具有意義。對于 sMPLC，手術(shù)選擇包括單肺葉、雙肺葉乃至一側(cè)全肺切除[4,5,29,30,35,36,46]。如同郭連奎等人總結(jié)，解剖性切除第一個腫瘤，再對其他腫瘤進(jìn)行亞肺葉切除是針對sMPLC（尤其指雙側(cè)病變）的一種安全有效的治療手段[4,5,29-31,34,35]。 初始手術(shù)一般選擇在最大腫瘤一側(cè)進(jìn)行，隨后再進(jìn)行對側(cè)手術(shù)。一項研究表明雙側(cè)使用胸腔鏡手術(shù)治療sMPLC 是可行的，3年無疾病生存率77.9%[2]。
        值得注意的是，立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）也成為肺癌的治療手段之一。有研究[47-50]顯示，對于早期NSCLC，SBRT和手術(shù)治療效果相似。目前被當(dāng)做對于可切除腫瘤但不適合進(jìn)行 手術(shù)的患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[51]?；仡櫺匝芯匡@示SBRT治 療后患者5年存活率為51%-70%[47,52]?？傮w存活率、復(fù)發(fā)率等方面比較，SBRT與手術(shù)無明顯不同，中位存活率、 無進(jìn)展存活率與手術(shù)組也類似[51, 53-55]。
        近年來，有學(xué)者針對EGFR和KRAS基因突變的患者，采用了結(jié)合手術(shù)和靶向藥物治療雙側(cè)sMPLC。在吉非替尼治療后比較腫塊變化，手術(shù)切除對吉非替尼不敏感的腫塊，并繼續(xù)使用吉非替尼治療，也取得了不錯的 療效[56]。

3  預(yù)后

        目前研究表明mMPLC術(shù)后5年存活率20%-65%，第二個腫瘤的分期較早（I期或II期)往往預(yù)后較好[29,33,39,46]。第一 次手術(shù)間隔時間（<2年）[29,34]、高齡[33]、腫瘤切除不徹底[29] 可預(yù)測術(shù)后存活率不高，而腫瘤不同病理類型[57,58]，亞肺 葉切除[34,49]對5年存活率無顯著影響。多發(fā)腫瘤間隔較短（<2年）或sMPLC患者存活率比腫瘤間隔較長（≥2年） 患者低[29,34,35 37]。
        目前臨床常用的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對于sMPLC 和 mMPLC并不合適。同一肺葉同時性衛(wèi)星結(jié)節(jié)被分期為 T4（IIIb期），而分布在不同肺葉被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性腫瘤 （IV期）[59]。按照治療標(biāo)準(zhǔn)，這些患者需要進(jìn)行化療或 放療，而非手術(shù)。但研究[60,61]顯示MPLC患者的生存預(yù)后明顯好于IIIb期和IV期單肺腫瘤。事實上T4衛(wèi)星肺癌患者經(jīng)過根治手術(shù)后期存活率與Ib和IIa期患者相似，遠(yuǎn)高于T4侵襲性腫瘤患者[62]。因此，傳統(tǒng)的TNM分期不適用與MPLC患者的治療策略選擇和預(yù)后判斷。目前認(rèn)為，淋巴結(jié)侵犯是預(yù)測MPLC患者預(yù)后較好的指標(biāo)[4,63,64]。近期回顧性研究發(fā)現(xiàn)，sMPLC的預(yù)后與腫瘤大小、分化以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與TNM分期無關(guān)。腫瘤直徑<0.8 cm的患者5年存活率達(dá)到100%[65]。
        與ACCP 2007版指南相似，NCCN指南指出，MPLC 患者隨訪需每6個月-12個月進(jìn)行一次，包括病史采集、 體格檢查和胸部CT，一年以后改為每年胸部CT平掃一次（推薦級別2B）[66]。美國臨床腫瘤協(xié)會推薦前2年每三個 月復(fù)查一次，第3年-5年每6個月檢查一次，之后每年檢查 一次。僅僅對于有癥狀的患者才需要胸部CT檢查[67]。

4    總結(jié) 

       韓連奎等人關(guān)于MPLC的外科治療經(jīng)驗總結(jié)具有重要的臨床價值，隨著檢出率的上升，MPLC的臨床治療 也正在得到越來越多的關(guān)注。區(qū)分MPLC與腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn) 移對于疾病的分期、管理和患者治療及預(yù)后的判斷具有重要意義。常規(guī)的病理形態(tài)學(xué)檢查往往不足以解決診斷上的困難，輔助基因及分子生物學(xué)的檢測能為診斷提供更多的信息。針對部分適合手術(shù)的患者，手術(shù)可能改善 長期存活。再發(fā)腫瘤的分期早、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、以及與 初發(fā)腫瘤的間隔時間長（>2年）的患者預(yù)后較好。