肺GGN和亞肺葉熱點問題

1、臨床研究——文獻

結(jié)節(jié)大小對NSCLC患者預(yù)后的影響：節(jié)段切除術(shù)作為小范圍切除術(shù)的作用

這是日本兵庫醫(yī)學中心的單中心回顧研究，2005年發(fā)表在《胸心血管外科雜志》。共1272位患者入組，322例（25.3％）患者進行亞肺葉切除術(shù)，即節(jié)段切除加線性切除，其余患者行肺葉切除術(shù)。因為目前肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)是一個金標準，但是為什么要有肺段切除和亞肺葉切除，就是外科醫(yī)生在探討是不是能減少切除的部位。

對于直徑≤2cm的1期肺癌，肺葉切除、肺段切除和楔形切除的5年生存率差別不大。

對于直徑在2cm~3cm的腫瘤，肺葉切除和肺段切除的5年生存率差不多，但是楔形切除的5年生存率較低。

肺葉切除、節(jié)段切除和楔形切除術(shù)中NSCLC≤1cm或＞1-2cm的患者的手術(shù)方法選擇

這是國內(nèi)何建行教授進行的多中心研究，應(yīng)用SEER數(shù)據(jù)庫，共入組15760位患者，4240（26.9％）位患者接受了亞肺葉切除術(shù)。

研究發(fā)現(xiàn)，對于直徑≤2cm的腫瘤，肺葉切除（圖中藍線）比亞肺葉切除（圖中黃線）的生存率高。

對于直徑≤1cm的腫瘤，肺葉切除也比亞肺葉切除的生存率高。

通過SEER數(shù)據(jù)庫研究出來的結(jié)果為什么與上述單中心研究結(jié)果產(chǎn)生差異？因為這項研究分組之間的標準存在局限性，第一，包括社區(qū)醫(yī)院和學術(shù)中心的資料，數(shù)據(jù)混合；第二，未明確說明純GGO的信息；第三，未區(qū)別主動和被迫做亞肺葉切除術(shù)，主動的意思就是指外科醫(yī)生觀察肺結(jié)節(jié)后準備給病人做亞肺葉切除，被迫的意思是指外科醫(yī)生想給病人做肺葉切除，但由于年齡因素、肺功能因素不允許，被迫給病人做亞肺葉切除或者肺段切除，所以說在這個資料比較混雜。

根據(jù)患者選擇，對NSCLC的肺葉切除術(shù)與肺段切除術(shù)進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析

這是一項薈萃分析研究，共38959位患者，分析節(jié)段切除術(shù)、楔形切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比較，是主動去做還是被迫去做。研究發(fā)現(xiàn)，當腫瘤大?。?cm，主動去做，肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的手術(shù)效果差不多。由于肺功能較差或者其他原因，被迫做楔形切除，肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比效果較差。

一項臨床I期NSCLC老年患者的肺葉切除與圍手術(shù)期預(yù)后相關(guān)

中日醫(yī)院和國內(nèi)10家大型醫(yī)院進行的一項多中心回顧性隊列研究，1579例65歲以上患者入組。亞肺葉切除組：術(shù)中出血少、手術(shù)時間短、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時間短。隨訪時間較短，短期看，肺葉切除組和亞肺葉切除組無統(tǒng)計學差異。

臨床試驗小結(jié)

剛才總結(jié)了肺葉切除、肺段切除或者楔形切除的優(yōu)劣，但現(xiàn)在還沒有弄清楚。問題在于病理學，再深入就是肺癌的生物醫(yī)學行為的問題，生物醫(yī)學行為就延伸到基因、分子標志物等方面。

2、病理學依據(jù)

1）腺癌實性亞型不適合做亞肺葉切除，手術(shù)效果不好。大家肯定會存在疑問，我怎么能知道這個亞型是實性的呢？今天我還要詳細講解這個問題。

2）存在微乳頭亞型不合適做亞肺葉切除，微乳頭比例越高，做亞肺葉切除越容易復(fù)發(fā)。也就是說微乳頭比例的高低和復(fù)發(fā)的高低有關(guān)。

3）存在氣腔內(nèi)播散（STAS）不合適做亞肺葉切除。

病理依據(jù)小結(jié)

問題回到原點，上世紀60年代做肺葉切除加淋巴結(jié)清掃，這個金標準沒有被廢除是因為有些病理類型無法做其他類型的手術(shù)。適合做亞肺葉切除術(shù)：AAH，AIS，MIA；不適合做亞肺葉切除術(shù)：實性腺癌，STAS，微乳頭型比例高的。還有一些中間地帶，以附璧生長為主的腺癌，那就要看大小等因素，在病理上我們會把它這樣區(qū)分，那么在病理上如何區(qū)分呢？

3、NCCN指南（2019）

2019年和2020年的NCCN指南沒有變化。

4、根據(jù)HRCT選擇對≤2cm肺癌的手術(shù)方式

病理結(jié)果無法在術(shù)前得知，我們現(xiàn)在可以通過高分辨率CT拿到根據(jù)。這是我今天講的重點內(nèi)容。

背景

對于術(shù)前檢查來說，包括血液化驗、胸部+上腹部CT等檢查。如果都需要做頭顱MRI、骨掃描或PET-CT等檢查，那就是過度檢查。同時要確定手術(shù)方式，做肺葉切除或亞肺葉切除，還是做淋巴結(jié)清掃或淋巴結(jié)采樣，都要在術(shù)前確定。

一般來說，CT表現(xiàn)為純GGO或者GGO為主的肺癌，從病理上AIS、MIA比較多，不具有侵襲性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的概率低。

不同影像學特點的cT1a-c患者術(shù)前檢查是否差異化？手術(shù)方式是否差異化？

NSCLC的術(shù)前檢查

cT1a-c肺癌術(shù)前檢查方式的選擇

我們科室統(tǒng)計了785例患者。出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者有8例，沒有遠處轉(zhuǎn)移的有777例，這兩種差別在于什么？CTR和肺窗實性最大徑存在明顯差異，縱膈窗最大面積和TDR（腫瘤消失率）的差距也很大。

因此，純GGO及GGO為主結(jié)節(jié)不需要行相關(guān)檢查除外遠處轉(zhuǎn)移，比如頭顱MRI、骨掃描或PET-CT等檢查。對于純實性結(jié)節(jié)來說，包含頭顱MRI在內(nèi)的相關(guān)檢查除外遠處轉(zhuǎn)移。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律

評價節(jié)段切除術(shù)安全性的新觀點：cT1N0M0肺腺癌的肺葉和節(jié)段淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床意義

我們科室還做了一項研究，下圖所示的結(jié)節(jié)考慮為早期肺癌，要做肺段切除，如何判斷在其他段有沒有轉(zhuǎn)移？

研究發(fā)現(xiàn)，純GGO在其他段沒有轉(zhuǎn)移。在部分實性和實性結(jié)節(jié)中，99例中有9例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。從病理上看，AAH、AIS、MIA以及以附璧生長為主的腺癌在其他段里沒有轉(zhuǎn)移。那我們就知道什么樣的是應(yīng)該切段，什么樣的不應(yīng)該切段，應(yīng)該直接切肺葉。

在這項研究中，還入組了196例患者，純GGN69例，部分實性結(jié)節(jié)52例，實性結(jié)節(jié)75例。pN1% 18.4%；pN2% 8%。研究發(fā)現(xiàn)，影像實性成分與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

不同影像學特點的cT1a-cN0M0肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律分析

入組667例肺腺癌患者，術(shù)前分期cT1a-cN0M0。行縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣；術(shù)后病理為原發(fā)性肺腺癌；有我院胸部HRCT資料。剔除標準：術(shù)前胸部CT表現(xiàn)為多原發(fā)肺癌；術(shù)前檢查提示已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；術(shù)前接受新輔助治療；術(shù)中未進行縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣；術(shù)后病理為非腺癌或轉(zhuǎn)移性腺癌。

研究發(fā)現(xiàn)，純GGN或GGN成分為主的肺癌縱隔淋巴結(jié)不會發(fā)生轉(zhuǎn)移，純GGN、GGN為主患者可以考慮更小范圍的淋巴結(jié)清掃采樣，這或許會成為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險較低人群避免常規(guī)淋巴結(jié)清掃的依據(jù)。實性結(jié)節(jié)需要進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃采樣。這是我們單中心的資料。

手術(shù)方式選擇

一項多中心回顧性隊列研究：臨床I期NSCLC老年患者的肺葉切除與圍手術(shù)期預(yù)后相關(guān)

短期來看，65歲患者沒有差異。

75歲或以上的臨床I期NSCLC患者的切除范圍有限：薈萃分析

該分析顯示，對于年齡≥75歲的臨床I期NSCLC患者，肺葉切除術(shù)優(yōu)于有限切除術(shù)，具有更高的肺癌特異性和整體生存率。

NCCN指南推薦：腫瘤直徑=2cm；GGN%50%；AIS；腫瘤倍增時間400天。

根據(jù)目前公認的GGN分類，將其分為為純GGN和部分實性GGN。

目前有兩個參數(shù)來測量GGN的實性比例。實性成分占腫瘤比率（consolidation-to-tumor ratio,CTR）是最常用的參數(shù)，定義為肺窗中實性成分大小與結(jié)節(jié)總大小的比值。腫瘤消失率（tumor disappearance ratio,TDR）定義為縱隔窗實性部分大小和肺窗總腫瘤大小之比的差值。CTR和TDR是不同的概念，大家不要弄混。

磨玻璃影在浸潤性肺癌臨床分期中的重要性

這是2017年一項東京單中心回顧研究，純GGO=0，也就是實性結(jié)節(jié)，5年生存率不高。可是純GGO不論是占1/4還是1/2，5年生存率都比較高。這不是在講手術(shù)切除多少，是通過薄層CT來判斷預(yù)后和判斷要切除多少，這是一個重點。

實性結(jié)節(jié)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管侵犯比率很高。如果是純GGO，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，沒有脈管侵犯；純GGO在1/2~1之間，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，脈管侵犯比率很低。那么，還去給病人做PET-CT、腦核磁嗎、骨掃描等檢查嗎？還給他做肺葉切除嗎？可能就不必要了。這就是我們可以通過薄層CT確定。

肺腺癌中即使有很小的磨玻璃成分也能預(yù)示更好的生存

這是2017年美國的一項單中心回顧研究，比較簡單，GGO成分越多，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越低，OS越高。

局限性切除伴磨玻璃結(jié)節(jié)的肺癌的前瞻性5年隨訪研究

這是2018年日本仙臺的一項多中心前瞻性研究。磨玻璃結(jié)節(jié)大小8~20mm，純GGO＞80%，病例數(shù)不多，共73例患者，5年生存率為95.9%。安全地進行了有限的切除，沒有任何復(fù)發(fā)，并且術(shù)后肺功能得到很好的保存。

影像學依據(jù)小結(jié)

NCCN推薦

肺葉切除：首選。

肺段切除或者楔形切除適用于：周圍型結(jié)節(jié)≤2cm并至少有下列一項條件：AIS；CT顯示純GGO%≥50%；放射影像學倍增時間≥400天。

JCOG0201-1

這是2011年發(fā)表的一項日本的前瞻性多中心研究，研究目的是影像特點判斷病理有無浸潤，選擇手術(shù)方式。入組811例。納入分析：cT1N0M0周圍型肺癌545例。病理非浸潤性癌定義：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、淋巴管侵犯。預(yù)期結(jié)果：特異度97%。

研究結(jié)論：影像診斷非浸潤性癌的標準 ≤2cm＆CTR≤25%。

JCOG0201-2

為了研究影像非浸潤性腺癌預(yù)后。納入分析：cT1N0M0周圍型肺癌545例。文章在2013年發(fā)表。

cT1N0M0，≤3cm，5年生存率為90.6%。非浸潤性癌癥的5年生存率是96.7%，浸潤性癌癥的5年生存率是88.9%。

cT1N0M0，≤2cm，也是非浸潤性癌癥比浸潤性癌癥的5年生存率高。

JCOG0201-1和JCOG0201-2這兩項研究的結(jié)論為：≤2cm＆CTR≤0.25或者≤3cm＆CTR≤0.5，OS大概為97%。

JCOG0802和JCOG0804

JCOG0802研究有關(guān)浸潤性肺癌，JCOG0804研究有關(guān)非浸潤性肺癌。

JCOG0802

前瞻性多中心隨機對照研究，CT≤2cm，CTR0.25（前4年）；CTR0.5（第5年開始）。肺段vs肺葉，非劣效性實驗。

JCOG0802研究發(fā)現(xiàn)，在肺段切除中，符合肺段，但有些并發(fā)癥不好。研究的長期結(jié)果還沒出來。

JCOG0804

我們非?？春?804研究，這是一項前瞻性單臂研究，入組標準：CT≤20mm，CTR≤0.25，肺段或楔形切除（為主）。入組333例患者：楔形258例，肺段56例；腺癌310例，癌前病變27例，非腫瘤性病變14例。初步結(jié)果為≥2級并發(fā)癥為37.9%，5y DFS 99.7%。最終OS結(jié)果還沒出來。

我們關(guān)注日本這幾項研究是因為是前瞻性多中心研究，相對來說更加嚴謹準確。

專家共識2019版

今年4月，發(fā)布了《基于高分辨CT影像學指導≤2cm GGN肺癌手術(shù)方式胸外科專家共識（2019版）》。

術(shù)前評估

一般認為純GGO和純GGO%=75%不具有侵襲性，不發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，術(shù)前純GGN不推薦行MRI、骨掃描、PETCT等除外遠處轉(zhuǎn)移；術(shù)前行血液化驗、ECG、胸部高分辨ct、肺功能檢查。純GGO%75%和實性結(jié)節(jié)具有潛在侵襲性，可能會發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，建議術(shù)前行頭顱MRI、骨掃描、PET-CT等除外遠處轉(zhuǎn)移。

手術(shù)方式

C/T ratio=25%的肺癌，推薦亞肺葉切除。

如病灶位于周邊「優(yōu)勢部位」，即周圍型：行肺楔形切除；如病灶位置較深，即中央型，但仍位于某一個肺段內(nèi)：行肺段切除復(fù)合肺段切除聯(lián)合亞段切除，以保證足夠切緣。

手術(shù)切緣應(yīng)符合基本腫瘤學原則，術(shù)中需保證切緣距離腫瘤邊緣距離2cm或腫瘤最大徑，如切緣不足，需行肺葉切除術(shù)。

術(shù)中淋巴結(jié)冰凍病理結(jié)果決定是否需要擴大切除及淋巴結(jié)清掃。

C/T ratio25%的肺癌，推薦行肺葉切除術(shù)。

純GGO即C/T ratio=0的肺癌生長速度慢，通常手術(shù)切除后術(shù)后病理為浸潤前病變，遠期預(yù)后好。周圍型病灶推薦行楔形切除；中央型病變推薦行肺段切除復(fù)合肺段切除聯(lián)合亞段切除，盡量避免行肺葉切除。

淋巴結(jié)切除范圍

術(shù)中冰凍如為AIS，可不進行淋巴結(jié)清掃或采樣；對于其他類型非小細胞肺癌，推薦進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣保證術(shù)后TNM分期完整性。

年齡

對于心肺功能儲備滿意的高齡患者參照腫瘤大小以及C/T ratio選擇手術(shù)方式；對于心肺功能儲備較差的高齡患者推薦亞肺葉切除作為首選術(shù)式。

青年患者，參照腫瘤大小以及C/T ratio選擇手術(shù)方式。待0804研究遠期效果公布之后，參照JCOG0804研究結(jié)果調(diào)整C/T ratio。

多原發(fā)

同時性多原發(fā)肺癌的術(shù)前檢查，考慮到不能完全除外肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，推薦要行PET-CT和或頭顱MRI除外遠處轉(zhuǎn)移。

外科手術(shù)治療多原發(fā)肺癌原則：首先處理較大病灶或純GGO%較低病灶，同時兼顧較小病灶或純GGO%較高病灶。

多原發(fā)肺癌位于同一肺葉，推薦行肺葉切除同期切除所有病灶；同側(cè)不同肺葉多原發(fā)肺癌：如患者肺功能允許，可采取同期手術(shù)，較大病灶或純GGO%較低病灶所在部位行肺葉切除術(shù)，較小病灶或純GGO%較高病灶采取亞肺葉切除術(shù)；或兩病灶均采用亞肺葉切除術(shù)。

病灶位于兩側(cè)肺葉時，如身體狀況好，可以同期處理雙側(cè)病灶；如同期手術(shù)風險較高，推薦優(yōu)先處理位置靠近肺邊緣，手術(shù)切除范圍較小的病灶，二期手術(shù)切除對側(cè)病灶；如患者身體狀況不能耐受雙側(cè)手術(shù)或二期手術(shù)，推薦優(yōu)先處理較大病灶或純GGO%較低病灶，分期手術(shù)間隔不短于2周。

如病灶不能全部切除，推薦切除較大病灶或純GGO%較低病灶，其他病灶嚴密觀察。

術(shù)后病理

術(shù)前影像學表現(xiàn)與術(shù)后病理表現(xiàn)并不完全一致。術(shù)后病理有淋巴血管浸潤、胸膜侵犯、術(shù)后病理潤2cm、STAS為術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素；病理新分類為微乳頭型預(yù)后較差。

如患者已行肺葉切除，即使術(shù)后分期為Ia期，建議行術(shù)后輔助化療或術(shù)后每三個月復(fù)查；如患者接受了亞肺葉切除術(shù)，推薦二次手術(shù)，行肺葉切除；或直接行術(shù)后輔助化療。

隨訪

AIS、MIA術(shù)后可每年復(fù)查一次胸部CT平掃，不必復(fù)查頭顱MRI、全身骨掃描、PET-CT等。

其他肺腺癌參照NCCN指南，術(shù)后病理分期I-II期患者每6個月復(fù)查胸部（增強）CT，2-3年后每年復(fù)查一次。如有相關(guān)癥狀，建議查頭顱MRI、骨掃描或者PET-CT。

5、基礎(chǔ)研究

1個病例的思考：3個月轉(zhuǎn)移

上圖所示結(jié)節(jié)，2015-04-02：右肺上葉切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃，2015-07-15：鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2016-06-06：腦轉(zhuǎn)移。按道理說這是早期肺癌，做手術(shù)也很規(guī)范，為什么會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移呢？因為基因分子生物學出現(xiàn)問題。

對早期肺腺癌的思考

早期肺癌應(yīng)該切多少？大樣本多中心研究能否得出依據(jù)？宏觀向微觀過度？影像學與病理依據(jù)？尋找癌的基因分子生物學特性？

EGFR TKIs原發(fā)性耐藥研究

這是我們科室做的研究，已經(jīng)發(fā)表。要解決癌的基因分子生物學的問題。

在研究過程中發(fā)現(xiàn)兩個原癌基因，ACTL8和ACOT11，促進肺腺癌細胞增殖、克隆、血管生成及遷移。

這也是我們科室做的研究，也已經(jīng)發(fā)表。目的都是在探索。

腫瘤相關(guān)抗原自身抗體

最后介紹一下腫瘤相關(guān)抗原自身抗體。大家都知道七種抗體，MAGE A1、SOX2、p53、GAGE 7、PGP9.5、CAGE、GBU4-5指標在I期和II期肺癌患者中具有很高的敏感性（62%和59%），也是我國首個批準的肺小結(jié)節(jié)血液輔助檢測指標。

原來我做過一個打油詩，「未來CT薄又薄，病理診斷直接敲，指尖只吸一滴血，一天只吃一片藥。」這四句話的意思就是，我們現(xiàn)在用薄層CT能判斷病理診斷，判斷手術(shù)方式，這是外科大夫要做到的，但是CT還不夠薄，將來可能會更好，利用肺癌血液篩查，可以靶向治療?，F(xiàn)在都在逐步實現(xiàn)。

肺癌血液篩查研究項目（ECLS）

納入肺癌高危人群，對比2年后干預(yù)組（液體活檢輔助）與對照組（傳統(tǒng)方法）中診斷為III、IV期或未分類肺癌的患者數(shù)量的差異；干預(yù)組采用含有7種肺癌自身抗體檢測方法，對照組采用國家標準的健康檢測。

這就是指先用血液篩查，然后再做CT。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌自身抗體血檢聯(lián)合CT掃描能降低晚期肺癌發(fā)生率34%。

中國多中心研究

周彩存教授牽頭了針對中國人群的肺癌自身抗體分子譜篩查的多中心臨床研究：首次確認血清肺癌七種自身抗體譜在肺癌早期診斷中的重要臨床應(yīng)用價值。且七種肺癌相關(guān)抗體聯(lián)合CT輔助肺結(jié)節(jié)早期診斷，陽性準確率能達到95%。

浙一真實世界研究：自身抗體對肺結(jié)節(jié)評估的陽性預(yù)測值＞90%

浙大醫(yī)院胸外科胡堅教授：對門診268例肺小結(jié)節(jié)（純磨玻璃結(jié)節(jié)206例、混合磨玻璃結(jié)節(jié)11例、實性結(jié)節(jié)51例）進行研究：七種自身抗體聯(lián)合CT的陽性預(yù)測值能達到92.7%；特異性能達到90.2%。

多維度科學評估肺結(jié)節(jié)流程

傳統(tǒng)影像學，顯示的是分子改變的終效應(yīng)（標），腫瘤自身抗體反映的腫瘤生物活性信號（本），評估的是肺結(jié)節(jié)惡變趨勢。自身抗體是肺癌診療「MDT」中的一員，它給臨床提供的腫瘤免疫應(yīng)答信息、分子侵襲狀態(tài)，能有效減少漏診與誤診，幫助臨床更精準的診斷早期肺癌。

專家介紹

劉德若

醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，北京大學醫(yī)學部博士生導師。清華大學博士后導師。中日醫(yī)院外科教研部主任，北京醫(yī)學會胸外分會主任委員、中國醫(yī)促會胸外科分會主任委員。近5年發(fā)表SCI論文30篇。曾獲省部級科學技術(shù)獎兩項。國家科技進步二等獎，曾獲首都精神文明建設(shè)獎，曾獲中國科教文衛(wèi)體全國醫(yī)德標兵。做胸外科手術(shù)上萬例。較早在國內(nèi)開展胸腔鏡手術(shù)和肺移植手術(shù)，所在的團隊為全國重點專科，2019年度中國醫(yī)學科學院全國學科排行榜第7名。

本文由《呼吸界》編輯 大奔 整理。

本文完

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