近年來，我國人口老齡化進程加快、生活節(jié)奏增快，導致高血壓、冠心病等心血管疾病發(fā)病率不斷攀升，其中心力衰竭的發(fā)病率逐年增高，且死亡率高，正在成為21世紀最重要的心血管疾病。

點評專家丨復旦大學附屬中山醫(yī)院 周京敏教授

來源 | 醫(yī)學界心血管頻道

點評專家

周京敏教授

周京敏，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，復旦大學附屬中山醫(yī)院心內科副主任，美國心臟學院專家會員（FACC）、歐洲心臟學會專家會員（FESC）。中華醫(yī)學會心血管分會心衰學組副組長，上海醫(yī)學會心血管病分會委員。主持國家自然科學基金3項，主持國家“十二五”科技支撐計劃“舒張性心衰和收縮性心衰的對比研究”，國家重點基礎研究計劃（973課題）子項目。

山重水復疑無路——未被攻克的心衰

心力衰竭被稱為21世紀的流行病，心力衰竭是由于心臟的收縮功能和（或）舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統(tǒng)血液淤積，動脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙癥候群，患病率為0.9％~2％，并隨著年齡的增加而升高。

目前，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑已經成為心衰患者的標準治療藥物，但心衰患者的預后仍然不容樂觀。

柳暗花明又一村——心衰藥物治療新突破

神經體液因素在心衰的發(fā)展中充當著雙刃劍的作用，短期激活有助于維持心臟正常功能，長此以往終難免“力竭而衰”。對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的長期激活會導致血管收縮和水鈉潴留，不利于心衰的控制；而利鈉尿肽系統(tǒng)（NPS）雖可通過抑制血管收縮、延遲心臟和血管的重構對心衰起到改善作用，但一己之力仍不足以遏制其發(fā)展。

對此現(xiàn)狀，諾欣妥^?（沙庫巴曲纈沙坦）作為首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），突破性地采用“雙管齊下”戰(zhàn)術，可在抑制RAAS的同時增強NPS的有益作用，從而帶來更多獲益，為心衰的治療帶來可喜的變化。

圖：沙庫巴曲纈沙坦的作用機制

病例分享——沙庫巴曲纈沙坦的臨床應用

病例1

（本病例由山東大學第二醫(yī)院魏峰濤醫(yī)生提供）

★ 病例介紹

患者32歲，女性，2017年9月因“憋悶15天，加重4天”入院，B 型利鈉肽（BNP）為2340 pg/ml，既往有高血壓病史近半年。入院診斷為擴張型心肌病，心力衰竭，心功能不全（心功能IV級 NYHA分級），急性上呼吸道感染，高血壓?。?級，極高危），高血壓腎病，瘀血性肝損害。

· 治療方案

• 螺內酯20 mg qd；

• 地高辛0.125 mg qd；

• 纈沙坦80 mg qd；

• 氨氯地平5 mg qd；

• 黃葵膠囊4粒 tid；

• 低分子肝素5000 uih q12h；

• 還原性谷胱甘肽1.8 ivgtt qd；

• 注射用頭孢曲松鈉2.0 ivgtt qd；

• 依法布雷定 5 mg bid；

• 酒石酸美托洛爾 12.5 mg bid；

• 琥珀酸美托洛爾緩釋片【9月9日35.625 mg qd，9月10日調整為47.5 mg iv qd ，9月23日調整為47.5 mg（早上服用）、23.75 mg（晚上服用），9月25日調整為47.5 mg iv qd，9月3日調整為47.5 mg（早上服用）、23.75 mg（晚上服用）】；

• 托拉塞米【9月1日20 mg iv q12h ，9月10日調整為20 mg iv qd，9月13日調整為10 mg bid，9月23日調整為20 mg（早上使用）/10 mg（晚上使用）】；

• 沙庫巴曲纈沙坦【9月5日100 mg bid， 9月23日調整為150 mg（早上服用）/晚100 mg（晚上服用）】。

· 治療后評估

患者癥狀緩解，無不適主訴和不良事件，心、肝、腎功能明顯改善，見表1。

表1：病例一患者治療前后療效對比

·治療體會

由于藥物可能會造成癥狀性低血壓，所以對于血壓偏低者，應從小劑量起始，并且盡量不同時變動影響血壓的藥物。此外，本例患者開始用藥時谷丙轉氨酶104 U/L、谷草轉氨酶87 U/L、肌酐68 μmol/L、尿蛋白3+；治療后肝腎功能正常，尿蛋白陰性，可見輕度肝腎功能損傷不影響劑量的調整。但作為RAAS抑制藥物，預期易感個體應用該藥治療仍可能出現(xiàn)腎功能減退，需要關注此類患者。

★病例討論

周京敏教授提問：

該病例呈現(xiàn)初發(fā)心衰，應用沙庫巴曲纈沙坦治療符合2017年美國心衰管理指南，也取得了較好的療效，值得肯定。但尚有以下問題需要進一步探討：

超聲心動圖中左室重構指標的改善需要一定時間，治療前后的時間間隔需要交待；該病例診斷為高血壓腎病的依據有哪些？高血壓病程只有半年是否能夠解釋？患者的血肌酐是多少？該病例診斷為擴張型心肌病，是否需要排除繼發(fā)原因？

琥珀酸美托洛爾緩釋片的用法本例做了詳細的說明，如9月9日35.625 mg qd，9月10日調整為47.5 mg iv qd ，9月23日調整為47.5 mg（早上服用）/23.75 mg（晚上服用），9月25日調整為47.5 mg iv qd，9月3日調整為47.5 mg（早上服用）/23.75 mg（晚上服用）。為何用iv？9月23日和9月25日調整的依據是什么？

本病例血壓并不低，治療體會中的“血壓偏低者，應從小劑量開始”的體會從何而來？此外，還提到“易感個體應用該藥治療仍可引起腎功能減退，需要關注此類患者”，而該病例為何無腎功能的隨訪？是認為患者不是易感個體不需關注，還是出于別的原因？

沙庫巴曲纈沙坦中的腦啡肽酶抑制劑會減少BNP的降解從而發(fā)揮作用，該病例隨訪BNP較治療前有降低能夠說明什么問題？通常而言，N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）的隨訪更有意義，是否予監(jiān)測？能否提供該指標結果。

魏峰濤醫(yī)生回答：

非常感謝周教授的意見，有些問題確實有待完善。

超聲心動圖中左室重構指標的改善間隔為44天，患者初步診斷是高血壓腎病，最后的修正診斷為心衰腎損害，不考慮高血壓腎病。

患者的擴張型心肌病診斷主要從癥狀和心電圖排除缺血性心臟病，且超聲不支持高血壓性心臟病、高血壓病史較短，因此不予考慮。如能進行冠脈造影或CTA排除冠脈病變最好，但該患者未能做此檢查。

用量調整方面，實際服用方式為口服。因為血壓的明顯下降使患者有不適感覺，因此將影響血壓的藥物美托洛爾減量。

此外，患者初始血壓不低，但在治療過程中可以觀察到藥量的增加對血壓影響明顯，因此才考慮當合并有血壓偏低時應從小劑量開始。該患者肌酐正常僅有尿蛋白陽性，因此提出輕微腎功能損傷不影響該藥物的應用。在后續(xù)的隨訪中，患者尿蛋白消失，肌酐正常。

該患者剛入院時由于我院的BNP監(jiān)測價格相對便宜，因此只查了BNP；開始應用沙庫巴曲纈沙坦后，便只能檢測NT-proBNP；該患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療12天后，檢測NT-proBNP為480 pg/ml。

病例2

（本病例由中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院馬曉昌醫(yī)生提供）

★ 病例介紹

患者77歲，男性，2017年10月23日因“陣發(fā)性胸悶、憋氣1年余，加重2個月”入院，查NT-proBNP 2097.00 pg/ml，超聲心動圖檢查見附圖。既往有高血壓、高血脂病史。入院診斷：①慢性心功能不全急性加重：心臟擴大、慢性心衰（心功能IV級 NYHA分級）；②冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。翰环€(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、支架植入術后；③心律失常：房性心動過速、病態(tài)竇房結綜合征、具有心臟起搏器狀態(tài)；④高血壓II級極高危；⑤2型糖尿??；⑥高脂血癥；⑦骨折術后；⑧男性乳腺發(fā)育。

· 治療方案

1.予CCU護理常規(guī)，Ⅰ級護理，低鹽低脂糖尿病飲食；2.入院后完善各項理化檢查，如血常規(guī)、生化、心梗三項、Pro-BNP、電解質等 。

·藥物治療

• 阿司匹林腸溶片0.1 g qd

• 硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd

• 阿托伐他汀鈣20 mg qn

• 硝酸異山梨酯注射液3 ml/h

• 曲美他嗪20 mg po tid

• 螺內酯20 mg qod

• 呋塞米20 mg bid

• 氯化鉀緩釋片2片 tid

• 門冬胰島素30注射液14 IU-12 IU-12 IU

• 甘精胰島素注射液晚8 U 皮下注射

• 口服瑞格列奈片1 mg qd

• 鹽酸二甲雙胍片0.5 g bid

• 患者自訴血壓偏低，暫不加用β受體阻滯劑及ACEI類，監(jiān)測血壓。

·2017年11月03日20:27病程記錄 :

患者今日自購沙庫巴曲纈沙坦50 mg qd口服，予停用福辛普利片?；颊咭笸Ｓ孟跛岙惿嚼骢プ⑸湟焊纳菩募」┭蚧颊呓淮撝委煹谋匾?，患者仍拒絕應用，請示上級醫(yī)師后停用，建議改用口服硝酸酯類藥物。

表2：患者治療前后療效對比

·2017年11月17日08:19隨訪情況：

患者目前癥情平穩(wěn)，同意今日出院。沙庫巴曲纈沙坦一周后增加至50 mg bid，注意監(jiān)測心率、血壓、體重、出入量，限鹽限水，保持輕度口渴狀態(tài)。

·治療體會

沙庫巴曲纈沙坦從小劑量滴定對于改善心衰患者的臨床癥狀，提高射血分數，降低BNP水平改善心功能還是有不錯的療效。

★病例討論

該病例為射血分數降低的心力衰竭（LVEF 35%），采用沙庫巴曲纈沙坦治療是合理的，并取得了比較滿意的療效。這個用藥方案值得肯定。

但有幾個問題需要用藥時注意：1.在病程中記錄“患者自訴血壓偏低，暫不加用β受體阻滯劑及ACEI類，監(jiān)測血壓”，患者自述血壓偏低是否真的偏低？醫(yī)護測量數值如何？最好記錄醫(yī)生測量數值，畢竟患者為住院患者，是否偏低應有醫(yī)生的判斷；2.β受體阻滯劑是射血分數降低心衰治療的基石，后來是否應用？劑量如何？需要交代清楚。

周京敏教授提問：

1.該患者為何采用沙庫巴曲纈沙坦50 mg qd而不是25 mg bid的用法?

2.該患者沙庫巴曲纈沙坦治療后BNP水平降低，如何解釋？

馬曉昌醫(yī)生回答：

1.病例中qd為筆誤，因患者入院前后情況整體較為復雜，完整的劑量調整情況如下：根據患者入院時應用ACEI的劑量開始滴定的，患者入院服用的是小劑量ACEI，并且患者血壓水平并不高，所以開始服用沙庫巴曲纈沙坦是從小劑量25 mg bid，一天共50 mg。后來根據患者耐受情況，劑量進行了調整，為50 mg bid，即服用一天100 mg?；颊叱鲈汉?，根據患者血壓情況及自身癥狀的改善，目前用量為早晚各50 mg，中午100 mg，一天200 mg的服用方式，患者可以耐受目前劑量。

2.BNP是腦啡肽酶的一種底物，因此使用腦啡肽酶抑制劑以后，BNP和NT-ProBNP水平會發(fā)生變化，BNP水平直接反應了沙庫巴曲纈沙坦腦啡肽酶抑制的作用，而NT-ProBNP反應了沙庫巴曲纈沙坦對心衰的改善作用，使用了沙庫巴曲纈沙坦后，BNP水平會出現(xiàn)短暫的升高，但隨著心功能的改善，BNP水平會降低，NT-ProBNP水平也會降低。