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盧興國 葉向軍
血液病，尤其是血液腫瘤由于標(biāo)本易于采集、染色體畸變類型單一而易于研究，成為遺傳學(xué)研究及診斷最先突破的領(lǐng)域。從費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)和闡明機(jī)制后，細(xì)胞遺傳學(xué)成為腫瘤診斷的一種有效方法。WHO造血和淋巴組織分類作為血液腫瘤診斷的通用標(biāo)準(zhǔn)，就是一種基于臨床、病理和遺傳學(xué)相結(jié)合的分類方法的典范。 WHO分類認(rèn)為，一種疾病類型的遺傳學(xué)變化可能有高度的特異性，或者在一定程度上決定疾病的預(yù)后。在WHO分類中，絕大多數(shù)疾病需要進(jìn)行染色體和分子分析以確定患者細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)特征。 有以下三種情況之一者，分類為獨(dú)立的血液腫瘤遺傳學(xué)病種：①與獨(dú)特的臨床或表型特征相關(guān)，②有生物學(xué)獨(dú)特性，③具有重要的預(yù)后意義。 染色體核型分析是血液腫瘤診斷中繼形態(tài)學(xué)之后的第二大類診斷技術(shù)。通過染色體核型分析不僅可以確定特定重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的病種、預(yù)測預(yù)后，而且可以區(qū)分疾病的腫瘤性與反應(yīng)性、監(jiān)測治療反應(yīng)。這里簡要介紹2個(gè)內(nèi)容——血液病與遺傳病類型和血液腫瘤染色體異常。 一、血液病與遺傳病類型 1．遺傳病的類型 人類遺傳性疾病是人類疾病譜中最多的一類，按美國McKusick分類法將遺傳性疾病分為以下五大種類型：①染色體病（由染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所致）。 ②體細(xì)胞遺傳病，為一類在體細(xì)胞水平的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變所致的疾病。由于它是體細(xì)胞中遺傳特質(zhì)的改變，所以一般并不向后代傳遞。各種腫瘤的發(fā)病都涉及特定組織中的染色體和癌基因或抑癌基因的變化。腫瘤是體細(xì)胞遺傳病。 ③單基因遺傳病，由單個(gè)基因突變所致，包括四種遺傳方式：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖隱性遺傳和X連鎖顯性遺傳。 常染色體顯性遺傳，為1對常染色體上的2個(gè)等位基因之一發(fā)生突變時(shí)即產(chǎn)生臨床癥狀，大多為每一代都有病人，病人的子代患病的概率是50%。 常染色體隱性遺傳，為1對常染色體2個(gè)等位基因均發(fā)生突變時(shí)才產(chǎn)生臨床癥狀，患者為致病基因純合子；患者父母一般沒有臨床癥狀的雜合子，常見的是兩個(gè)雜合子婚配，每胎孩子得病概率為25%。 X連鎖隱性遺傳，為女性2條X染色體上等位基因都發(fā)生突變時(shí)產(chǎn)生臨床癥狀，其子代兒子中發(fā)病的概率為50%，女兒通常不發(fā)病，50%為攜帶者；男性X染色體上的致病基因從母親傳來，一旦發(fā)生突變就致病，遺代傳給女兒，女兒可成為攜帶者，兒子正常。 X連鎖顯性遺傳，為X染體上的2個(gè)等位基因之一發(fā)生突變產(chǎn)生臨床癥狀者。女性病人多為雜合子，病情較輕，其子代得病概率為50%。男性病人因只有1條X染體，病情較重，但其子代都是女性發(fā)病，男性正常。 ④多基因遺傳病，由多個(gè)致病基因加上某些環(huán)境因素共同作用所致的疾病，有明顯的家族易感性或遺傳素質(zhì)）。⑤線粒體基因?。榫€粒體基因突變所致的細(xì)胞核外遺傳病。 2．遺傳性血液病 血液病與遺傳的關(guān)系十分密切，目前發(fā)現(xiàn)的遺傳性血液病多達(dá)百種以上。如造血和淋巴組織系腫瘤中，幾乎都是屬于上述五類遺傳病中的前兩種類型。許多類型的白血病、淋巴瘤和漿細(xì)胞骨髓瘤有染色體的異常變化，屬于染色體病。這類疾病，在人群中發(fā)病率較低，但引起遺傳物質(zhì)的改變較多，帶有染色體異常的個(gè)體，一般都能通過細(xì)胞遺傳學(xué)確診。 已經(jīng)證明，大多數(shù)血液腫瘤都是由特異的細(xì)胞遺傳物質(zhì)異常所致，又屬于體細(xì)胞遺傳病。因在體細(xì)胞水平上遺傳物質(zhì)的異常能擾亂細(xì)胞正常生長、發(fā)育及分化調(diào)節(jié)，從而誘發(fā)和/或促發(fā)腫瘤。 迄今，已發(fā)現(xiàn)許多原癌基因的激活（癌基因）或許多抑癌基因（抗癌基因）的失活與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。在白血病中，多數(shù)是由染色體易位導(dǎo)致（原）癌基因的重排。（原）癌基因重排可以導(dǎo)致癌基因過量表達(dá)而致病，也可由（原）癌基因與易位處的某個(gè)基因一起形成致癌性融合基因而發(fā)生白血病。 如FAB分類的ALL-L3（以白血病方式發(fā)病的Burkitt細(xì)胞白血病）有三種重現(xiàn)性染色體易位：t(8;14)(q24;q32)、t(8;22)(q24;q11)和t(2;8)(p11;q24)，第一種易位頻率最高，為其致癌的MYC基因易位到Ig基因上游區(qū)第二個(gè)外顯子區(qū)域，從而直接受控于Ig基因的啟動子和增強(qiáng)子，使原來不表達(dá)的MYC基因大量表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)生惡變。 慢性粒細(xì)胞白血?。?/span>CML）患者的Ph染色體，其本質(zhì)就是t(9;22)(q34;q11)的易位使位于染色體9q34的（原）癌基因ABL在在 22q11處的斷裂點(diǎn)叢集區(qū)（BCR）融合產(chǎn)生BCR-ABL1融合基因。正常細(xì)胞的ABL1基因編碼酪氨酸蛋白激酶p145，它是一種低活性磷酸化激酶，受細(xì)胞的“生長因子-受體”復(fù)合系控制。而BCR-ABL1融合基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物合成p210蛋白，其激酶活性比p145高，脫離復(fù)合系的控制而導(dǎo)致造血干細(xì)胞癌變。 又如，t(8;21)(q22;q22)易位（形成RUNX1-RUNX1T1融合基因）與AML伴成熟型，t(15;17)(q22;q22)易位（形成PML-RARα融合基因）與APL的發(fā)生有關(guān)等。詳見盧興國、葉向軍等編著人民衛(wèi)生出版社2013年出版的《白血病診斷學(xué)》。 這些疾病，可通過細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)染色體的易位而確定，確定突變基因則需采用細(xì)胞分子遺傳學(xué)技術(shù)或分子學(xué)檢測技術(shù)。 血液病中，種類最多的遺傳病是血友病和遺傳性溶血性貧血，它們屬于單基因遺傳病，基因突變導(dǎo)致蛋白的分子異?；蛎傅臏p少或缺乏是這類病的病因基礎(chǔ)。對這類病的診斷來說，已被克隆了致病基因者就能采用分子遺傳學(xué)方法檢出突變基因，并作出可靠的診斷。詳見葉向軍、盧興國主編人民衛(wèi)生出版社2015年出版的《血液病分子診斷學(xué)》。 二、血液腫瘤染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常 按染色體序號（1~22，X，Y），總結(jié)常見于大類血液腫瘤的染色體異常見表1。
表1 血液腫瘤染色體異常 畸變類型 | 血液腫瘤 | t(1;2)(p36;p21) | MDS、T-ALL | t(1;3)(p36;q21) | 先前有MDS的AML、ALL、MDS | t(1;3)(p32;p21) | T-ALL | t(1;5)(p32;q31) | T-ALL | t(1;6)(p36;p21) | MDS、AML | t(1;7)(p11;p11) | MPN、MDS、AML | t(1;7)(p32;q34) | T-ALL | t(1;7)(p36;q34) | AML | t(1;11)(p23;q23) | ALL-L1和L2 | t(1;11)( q21;q23) | ALL-L1和L2 | t(1;11)(p32;q23) | ALL-L1和L2，AML-M4、M5 | t(1;14)(p32;q11) | T-ALL | t(1;14)(p22;q32) | MALT淋巴瘤 | t(1;14)(q21;q32) | ALL、淋巴瘤 | t(1;16)(p31;q24) | 紅白血病 | t(1;17)(p11;p11) | CML急變 | t(1;17)(p36;q21) | AML | t(1;19)(q23;p13.3) /der(19)t(1;19)(q23;p13.3) | 前B-ALL | t(1;21)(p36;q22) | t-AML | t(1;22)(p13.3;q13.3) | 非唐氏綜合征急性巨核細(xì)胞白血病 | t(1;22)(q21;q11) | NHL和ALL | inv(2) | ALCL | t(2;3)(p12;q27) | DLBCL | t(2;3)(p21-23;q26) | AML，有巨核系病態(tài)造血 | t(2;3)(p23;q21) | ALCL | t(2;5)(p23;q35) | ALCL | t(2;8)(p12;q24) | Burkitt淋巴瘤、ALL-L3 | t(2;11) (p21; q23） | MDS、AML-MRC | t(2;11) (q31; p15） | AML-M4 | t(2;11) (q37; q23） | t-AML | t(2;14)(p13;q32) | CLL | t(2;17)(p23;q23) | ALK+DLBCL | t(2;17)(p23;q25) | ALK+DLBCL | t(2;22)(p23;q11.2) | ALCL | +3 | 漿細(xì)胞骨髓瘤、ATLL | inv3(q21.3q26.2)/ t(3;3)(q21.3;q26.2) | AML、MDS | ins(3;3)(q26;q21~q26) | AML、MDS、MPN | del(3)(p13) | B-PLL | t(3;1)(q26;q22) | MPN | t(3;5)(q25;q35) | AML-MRC（巨核系病態(tài)造血）、MDS | t(3;12)(q26;p13) | AML-MRC（巨核系病態(tài)造血）、MDS | t(3;14)(p21;q32) | 淋巴瘤 | t(3;17)(q26;q22) | MPN | t(3;21)(q26;q22) | t-AML、AML-MRC | +4 | 原發(fā)的AML-M0、M1 | t(4;11)(q21;q23) | ALL-L1和L2、AML-M4和M5 | t(4;12)(q12; p13) | AML-M0、M1 | t(4;14)(p16.3;q32) | 漿細(xì)胞骨髓瘤 | +5 | 漿細(xì)胞骨髓瘤 | -5 | MDS、AML | del(5q) | MDS、AML、 | t(5;9)(q22;q34) | ALL | t(5;11)(q31;q23) | AML-M4、M5 | t(5;11)(q35; p15) | 原發(fā)AML-M4、M5 | t(5;12)(q32;p13.2) | CMML | t(5;14)(q31.1;q32.3) | B-ALL | t(5;14)(q35;q32) | T-ALL | t(5;17)(q22;q12) | AML-M3（APL） | t(5;17)(q32;q12) | APL變異型 | t(5;17)(q35;q21) | APL變異型，無Auer小體 | del(6)(p24-p23) | T細(xì)胞淋巴瘤 | del(6q) | FL、CLL、DLBCL、MZL、T/NK細(xì)胞白血病/淋巴瘤、ALL | del(6)(q15q21) | ATLL、B-PLL | del(6)(q23q25) | ALL | t(6;9)(p22;q34.1) | 原發(fā)AML-M2 | t(6;11)(q27;q23) | 原發(fā)AML-M4、M5 | t(6;12)(q15;q16) | B-PLL | t(6;12)(q15;p13) | B-PLL | t(6;14)(p22;q32) | 漿細(xì)胞骨髓瘤 | t(6;14)(p25;q32) | 漿細(xì)胞骨髓瘤 | -7/del(7q) | AML、MDS、ALL、MPN、SMZBL、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、CLL/SLL | +7 | 漿細(xì)胞骨髓瘤 | i (7q) | 肝脾gdT-細(xì)胞淋巴瘤 | inv(7)(p15q34)/t(7;7)(p15;q34) | T-ALL | t(7;11)(p15;p15) | 原發(fā)AML-M2 | t(7;12)(q36;p13) | AML-M0、M1 | +8 | AML、CML急變 | inv(8)(p11q13) | AML | t(8;9)(p11;q34) | MPN | t(8;14)(q22;q32) | 淋巴瘤 | t(8;14)(q24.1;q32.3) | Burkitt淋巴瘤、ALL-L3 | t(8;16)(p11;p13) | AML | t(8;21)(q22;q22) | AML-M2 | t(8;22)( p11;q13) | AML | t(8;22)(q24;q11) | 淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、ALL-L3 | del(9q) | AML | del(9p) | ALL、CML急變期、MCL、DLBCL | +9 | PV、漿細(xì)胞骨髓瘤 | t(9;11)(p21.3;q23.3) | AML-M4、M5 | t(9;14)(p13;q32) | 漿細(xì)胞骨髓瘤 | t (9;22)(q34;q11) | CML、ALL、AML | +10 | AML-M0、M1 | t(10;11)(p12;q14) | AML-M0、M1 | t(10;11)(q21;q23) | 原發(fā)AML-M4、M5 | t(10;14)(q24;q11) | T-ALL | t(10;16)(q22;p13) | AML-M4、M5 | +11 | AML-M1、M2、MDS、漿細(xì)胞骨髓瘤 | inv(11)(p15q22) | MDS、AML、CML進(jìn)展 | del(11q) | CLL、MCL、DLBCL、AML、MDS、 ALL、MPN、T-PLL | 11q+ | AML-M0、M1 | t(11;12)(p15;p13) | 非唐氏綜合征急性巨核細(xì)胞白血病 | t(11;12)(p15;q13) | AML-M2 | t(11;14)(p13;q13) | T-ALL | t(11;14)(q13.3;q32.3) | 淋巴瘤、CLL、漿細(xì)胞骨髓瘤/PCL | t(11;14)(q23;q32) | ALL-L1和L2 | t(11;16)(q23;p13) | t-AML、AML-M4、M5 | t(11;17)(q23;q12) | AML-M4、M5 | t(11;17)(q23;q21) | APL變異型 | t(11;17)(q23;q25) | AML-M4、M5 | t(11;19)(q23;p13.1) | ALL-L1和L2 | t(11;19)(q23;p13.3) | ALL-L1和L2 | t(11;20)(p15;q12) | AML-M2、t-AML | t(11;22)(q23; q11) | AML-M4 | t(11;22)(q24;q12) | 漿細(xì)胞骨髓瘤 | del(12p) | MPN、ALL、MDS、AML、DLBCL、 非霍奇金淋巴瘤 | inv(12) | MDS、AML、ALL、MPN、淋巴瘤、CML 急變 | dup(12)(q13-q22) | 淋巴瘤 | +12 | MCL、CLL、FL、邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤 | t(12;21)(p13.2;q22.1) | B-ALL | t(12;22)(p13;q12) | AML | +13 | AML-M0 | del(13q)/-13 | MPN、MCL、漿細(xì)胞骨髓瘤 | t(13;14)(q22;q32) | CLL | del(14)(q22-q32) | HCL | inv(14)(q11q32) | T-PLL | t(14;14)(q11;q12;q23) | ATLL | t(14;16)(q32;q22-23) | 漿細(xì)胞骨髓瘤 | t(14;17)(q32;q23) | CLL | t(14;18)(q32.3;q21.3) | 淋巴瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤 | t(14;19)(q32;q13) | CLL | t(15;17)(q22;q21) | APL及其變異型 | del(16)(q22) | AML-M4Eo、M4 | inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22) * | AML-M4Eo、CML | inv(16)(p13q24) | 非唐氏綜合征急性巨核細(xì)胞白血病 | t(16;16)(p13;q22) | AML-M4、M4Eo | t(16;21)(p11;q22) | AML-M2、M1 | t(16;21)(q24;q22) | t-AML | del(17p) /-17 | B/T細(xì)胞淋巴瘤、CLL、MDS、AML、 CML進(jìn)展 | i(17) | CML急變、MDS、AML、淋巴瘤、CLL | del(20q) | AML、MDS、MPN | +21 | ALL-L1和L2、AML | +22 | AML | t(X;2) | ALCL | t(X;6)( p11;q23) | 急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病 | t(X;7)(q28;q35) | T-PLL | t(X;11) | AML、T-ALL | t(X;14)(q28;q11.2) | T-PLL | -Y | AML | t(Y;1)(q12;q12) | MDS |
急性白血病多為FAB分類。AML為急性髓細(xì)胞白血病，MPN為骨髓增殖性腫瘤，CML為慢性粒細(xì)胞白血病，ALL為急性淋巴細(xì)胞白血病，T-ALL為原始T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病，B-ALL為原始B細(xì)胞白血病，CLL為慢性淋巴細(xì)胞白血病，B-PLL為B幼淋巴細(xì)胞白血病，ATLL為成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤，T-PLL為T幼淋巴細(xì)胞白血病，HCL為多毛細(xì)胞白血病，PCL為漿細(xì)胞白血病，CMML為慢性粒單細(xì) 胞白血病，PCL為漿細(xì)胞白血病 需要進(jìn)一步了解相關(guān)內(nèi)容，可以參考盧興國、葉向軍等編著的相關(guān)專著。 歡迎交流！
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