肥胖是慢性低度炎癥的“策源地”，而慢性低度炎癥又是2型糖尿病(胰島素受體缺陷)、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等多種代謝性疾病的“超級(jí)元兇”。盡管肥胖本身是不是一種疾病還存在爭(zhēng)議，但它作為許多疾病的高危因素卻已得到普遍公認(rèn)。

　　可是，對(duì)于肥胖發(fā)生的原因，目前還不完全清楚，而對(duì)于肥胖導(dǎo)致疾病的機(jī)制，也存在許多有待破解的難題。肥胖的定義正在受到挑戰(zhàn)，現(xiàn)行的體質(zhì)指數(shù)(BMI)僅考慮單位面積體重，而未考慮脂肪組織的比重，更未考慮內(nèi)臟脂肪的份額，結(jié)果出現(xiàn)高BMI“健康”與正常BMI反而“不健康”等反常情況。

　　肥胖研究是治療各種慢性病的關(guān)鍵，因而已成為當(dāng)前關(guān)注的重點(diǎn)。同時(shí)，肥胖引起的代謝綜合征五花八門，無所不包，因而也是分子病理學(xué)研究中的難點(diǎn)。以下列舉最新文獻(xiàn)并結(jié)合我們的發(fā)現(xiàn)，逐一盤點(diǎn)并具體分析肥胖及其并發(fā)癥的十大“未解之謎”。

　　一、肥胖是進(jìn)化形成的特征嗎?

　　脂肪是體內(nèi)最重要的能量貯存者，可以保障機(jī)體的抗饑御寒能力。某些冬眠動(dòng)物在漫長(zhǎng)的冬季數(shù)月不吃不喝，全靠體內(nèi)貯存的脂肪提供能量。從這個(gè)角度來看，肥胖顯然賦予冬眠動(dòng)物一定的生存優(yōu)勢(shì)，沒有足夠脂肪儲(chǔ)備的動(dòng)物肯定不能熬過漫長(zhǎng)的冬季。同理，其他非冬眠動(dòng)物及人類在越冬季節(jié)也需要大量脂肪散熱供暖。據(jù)此推測(cè)，肥胖似乎是普遍存在于人類及動(dòng)物體內(nèi)的一種保守的進(jìn)化特征。不過，冬眠屬于特殊物種的秉性，而并非人類的固有特征，因?yàn)閺亩邉?dòng)物血液中分離的冬眠誘導(dǎo)觸發(fā)劑(HIT)——丙亮內(nèi)啡肽并不存在于人體中。

　　然而，考古證據(jù)顯示人類可能起源于熱帶地區(qū)，而后向溫帶、亞熱帶、寒帶地區(qū)逐漸擴(kuò)散，肥胖特征更像是人體對(duì)環(huán)境溫度的適應(yīng)。這樣就不難理解，為何非洲人普遍偏瘦，歐洲人胖子居多，亞洲人身材適中。但是，現(xiàn)代人以室內(nèi)活動(dòng)為主，環(huán)境溫度對(duì)身材胖瘦的調(diào)節(jié)作用被弱化，人們的身材應(yīng)該越來越接近。可是，實(shí)際情況并非如此。

　　根據(jù)“節(jié)儉基因假說，在人類的進(jìn)化過程中，由于食物匱乏和覓食艱難，人體是傾向于肥胖的，因?yàn)榉逝终吒袡C(jī)會(huì)度過饑荒而存活下來。在當(dāng)今食物供應(yīng)充足的情況下，節(jié)儉基因仍然在起作用，于是讓人們變得越來越肥。不過，該假說并未得到普遍認(rèn)同，甚至遭遇批評(píng)。

　　二、肥胖能遺傳嗎?

　　事實(shí)上，人的身材千差萬別，但肥胖家族的后代中肥胖者比例明顯偏高。研究顯示，若父母雙方肥胖，則子女中80％也會(huì)肥胖;父母體重正常，子女肥胖的比例就不到10％。肥胖還是一些遺傳性肥胖綜合征及非綜合征肥胖的主要特征。在早發(fā)性肥胖患者中，7％攜帶含有點(diǎn)突變的FTO等基因。

　　顯然，肥胖受控于食欲與代謝相關(guān)基因的多態(tài)性。據(jù)2006年統(tǒng)計(jì)，已發(fā)現(xiàn)的肥胖相關(guān)多態(tài)性基因位點(diǎn)已達(dá)41個(gè)。例如，攜帶兩個(gè)FTO基因者的體重比非攜帶者平均多3-4公斤，肥胖風(fēng)險(xiǎn)提高1.67倍。不過，遺傳因素對(duì)肥胖的貢獻(xiàn)在不同人群中變異很大，從6％-85％不等。

　　這說明肥胖屬于復(fù)雜的數(shù)量遺傳性狀，涉及的基因眾多，如何甄別出關(guān)鍵的靶基因?qū)⑹墙窈笠欢螘r(shí)期內(nèi)肥胖基因組學(xué)研究的主要方向。

　　三、肥胖是吃出來的嗎?

　　在人群中可以觀察到，并不是吃得多的人就一定肥胖，也不是吃得越少就越消瘦。不過，吃與肥胖顯然有著不可分割的聯(lián)系，尤其是高脂、高糖飲食更有可能導(dǎo)致肥胖。因此，準(zhǔn)確地說，肥胖應(yīng)該是家族性肥胖遺傳外加高脂、高糖飲食綜合作用的結(jié)果。從代謝調(diào)控上來說，身體原本存在一套完善的饑餓與飽脹信號(hào)感受系統(tǒng)，從而靈活調(diào)節(jié)食欲。例如，瘦素(leptin)負(fù)責(zé)傳達(dá)飽脹信號(hào)，可以讓進(jìn)食者食欲減退。肥胖者通常食欲旺盛，其體內(nèi)的瘦素信號(hào)通路是否受到阻礙呢?

　　營(yíng)養(yǎng)過?？梢酝ㄟ^激發(fā)Toll樣受體(TLR)信號(hào)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激而作用于IKKβ，從而活化NF-κB，啟動(dòng)巨噬細(xì)胞功能，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，促進(jìn)脂肪細(xì)胞死亡。反過來，脂肪細(xì)胞死亡能刺激促炎細(xì)胞因子合成，而促炎細(xì)胞因子又能進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞。在此過程中，NF-κB的激活與促炎細(xì)胞因子的合成都能阻斷“肥胖抑制劑”——瘦素的分泌，而瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制即可導(dǎo)致肥胖。

　　飽和脂肪酸可能是免疫系統(tǒng)激活劑，肥胖者體內(nèi)的自發(fā)性炎癥就是飽和脂肪酸作用的結(jié)果。有人發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪酸通過肝臟分泌蛋白FetA結(jié)合Toll樣受體4(TLR4)發(fā)揮作用。但是，最新臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，飽和脂肪酸并不會(huì)提高罹患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)此，還有待進(jìn)一步研究。

　　四、先有肥胖還是先有炎癥?

　　一般來說，飲食誘導(dǎo)的肥胖至少會(huì)激活瘦素通路，由此向下丘腦傳達(dá)飽脹信號(hào)，從而降低食欲和減少攝食。那么，肥胖者狂吃不已是否因?yàn)槭菟赝肥艿阶璧K呢?這就牽涉到有關(guān)肥胖的一個(gè)關(guān)鍵問題：究竟是先有肥胖還是先有炎癥?

　　肥胖誘發(fā)炎癥已是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)，但炎癥導(dǎo)致肥胖卻不是定論。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖與全身性低度炎癥及胰島素抵抗有著密切關(guān)系。最新證據(jù)表明，在下丘腦中也存在類似現(xiàn)象，它通過破壞瘦素及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進(jìn)體重的增加。因此，有人提出下丘腦炎癥是誘發(fā)肥胖原因的假說。這個(gè)假說的新意就在于它明確區(qū)分了下丘腦炎癥與肥胖誘導(dǎo)的炎癥，而下丘腦炎癥完全可能通過其他非肥胖因素誘發(fā)。

　　胰島素抵抗分為生理性與病理性兩種情況。當(dāng)機(jī)體遇到病原體感染時(shí)，免疫系統(tǒng)需要消耗大量能源用以清除病原體，這時(shí)機(jī)體可通過胰島素抵抗來降低葡萄糖同化為糖原的效率，即促進(jìn)能源的消耗，削減能源的貯存。當(dāng)胰島素受體受到不同程度損害時(shí)，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性就會(huì)降低甚至喪失，從而導(dǎo)致2型糖尿病。

　　五、BMI定義的肥胖一定不健康嗎?

　　在美國(guó)，10％的BMI“肥胖者”在代謝上是健康的，他們的皮下脂肪多于內(nèi)臟脂肪，肌肉份額較大，身體舒適度較高，有高胰島素血癥和輕微心血管風(fēng)險(xiǎn)，但胰島素敏感性及血糖水平均正常。相反，8％的BMI“正常者”在代謝上卻是不健康的，他們的內(nèi)臟脂肪過多，伴有肌肉丟失，身體舒適度下降，患有各種慢性病，包括糖尿病、胰島素抵抗、炎癥等，心血管病及癌癥風(fēng)險(xiǎn)高。

　　這說明用BMI定義的肥胖既有“健康”的肥胖，也有“不健康”的肥胖，無法將肥胖或正常BMI等同于不健康或健康。雖然已經(jīng)有人用“體型指數(shù)”(ABSI)用來甄別肥胖或超重，但還沒有一種公認(rèn)的定量指標(biāo)定義“不健康”的肥胖。

　　六、超重或肥胖為何能降低死亡率?

　　早有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與心臟病、冠狀血管病、腎病及其他慢性病的死亡率呈反相關(guān)。研究表明，輕度肥胖(BMI 30-34.9)與死亡率無關(guān)，而超重者的死亡率明顯下降。另一項(xiàng)研究也顯示，超重或肥胖BMI比正常BMI患心血管病、糖尿病的死亡率更低。

　　一方面，BMI并未反映內(nèi)臟脂肪所占的比重，而過多的內(nèi)臟脂肪才是導(dǎo)致胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥和心血管病的真正病因。另一方面，體內(nèi)貯存的脂肪可能為年老體弱者生病后提供必要的能量，以抵抗病原體入侵。另外，肥胖并伴有糖尿病者會(huì)更注重節(jié)食和鍛煉，身體也就有可能恢復(fù)正常。

　　七、體內(nèi)貯存脂肪是如何消耗的?

　　體內(nèi)貯存的脂肪，無論皮下脂肪，還是內(nèi)臟脂肪，都需要依靠脂肪細(xì)胞中的線粒體進(jìn)行氧化分解。褐色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞含有大量線粒體，因而消脂能力強(qiáng)。白色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞僅有少量線粒體，因而消脂能力弱。不過，白色脂肪組織通過環(huán)境因素(如寒冷)誘導(dǎo)，可以轉(zhuǎn)變成淺褐色脂肪組織，其消脂能力也相應(yīng)提高。

　　如果脂肪的容量超過消脂的能力，機(jī)體就不得不利用免疫系統(tǒng)清除額外的脂肪，從而誘發(fā)慢性低度炎癥。至于脂肪如何誘發(fā)炎癥，有人認(rèn)為除脂肪酸外，細(xì)菌脂多糖也是協(xié)同因素之一，目前正在收集更多的證據(jù)。

　　八、肥胖為何是多種疾病的高危因素?

　　肥胖誘發(fā)炎癥是一個(gè)問題，炎癥引起心血管病、糖尿病、癌癥則是另一個(gè)問題。關(guān)于“炎癥后遺癥”的分子病理學(xué)機(jī)制，至今仍然懸而未決。顯然，在此過程中存在“一因多效”現(xiàn)象，而闡釋其間的細(xì)節(jié)正是當(dāng)前研究的焦點(diǎn)與熱點(diǎn)。

　　為何炎癥可以引起那么多疾病呢?如果把炎癥與氧化應(yīng)激(oxidative stress)和硝化應(yīng)激(nitrosylative stress)聯(lián)系起來，似乎可以初步解釋上述“一因多效”現(xiàn)象。例如，炎癥信號(hào)通路相關(guān)基因可以因活性氧介導(dǎo)的氧化作用而發(fā)生突變，而該通路中的受體蛋白可以因活性氧與活性氮共同介導(dǎo)的硝化作用而失活。因此，基因突變與蛋白質(zhì)修飾失活可能是炎癥作為多種疾病高危因素的主要機(jī)制，有待進(jìn)一步證實(shí)。

　　九、免疫系統(tǒng)為何會(huì)攻擊自身脂肪組織?

　　當(dāng)脂肪過剩而無法消耗時(shí)，身體就會(huì)誤把脂肪當(dāng)成“擅自闖入”的細(xì)菌或真菌等病原體，并動(dòng)用細(xì)胞免疫系統(tǒng)(主要是巨噬細(xì)胞)予以清除。在此過程中，腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6、8、18等細(xì)胞因子大量合成，由此引發(fā)全身炎癥(systemic inflammation)，廣泛涉及各種內(nèi)皮細(xì)胞及其他器官系統(tǒng)。

　　白介素-6過去一直被認(rèn)為是促炎細(xì)胞因子，但最近發(fā)現(xiàn)它可以抑制腫瘤壞死因子α和白介素-1的合成，表現(xiàn)為抗炎作用。同時(shí)，白介素-6在運(yùn)動(dòng)過程中也會(huì)大量產(chǎn)生。因此，有人認(rèn)為白介素-6可能是一種“反饋”細(xì)胞因子，用于抑制過度炎癥。

　　十、抗慢性低度炎癥可以治療肥胖嗎?

　　避免肥胖的簡(jiǎn)單方法是保持能量收支平衡，即攝入與消耗應(yīng)基本持平。因此，節(jié)食與運(yùn)動(dòng)是保持身材勻稱的“不二法門”。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)肥胖癥狀的人，除了減肥之外，還必須抑制慢性低度炎癥，不然會(huì)引起糖尿病、心血管病、自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等多種炎癥誘導(dǎo)慢性疾病。

　　另外，如果“下丘腦炎癥導(dǎo)致肥胖”假說成立，那么抗炎治療(如阿司匹林、他丁類)將是預(yù)防和治療肥胖的必要手段。最新研究結(jié)果顯示，紅細(xì)胞生成素(EPO)具有抗白色脂肪組織炎癥的作用，可能是抗慢性低度炎癥的潛在藥物。