菠蘿說

從今天開始，我們來聊一聊免疫療法。

菠蘿聊肺癌——第15期 來自菠蘿因子 00:00 09:55

現(xiàn)在要談癌癥治療，必然離不開的話題就是免疫療法。

自從美國《自然》雜志發(fā)表《“免疫治療時(shí)代已經(jīng)到來》的署名文章，美國《紐約時(shí)報(bào)》和《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療評為“重大突破”后，免疫治療不僅成為了學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)，也同時(shí)成為了患者和患者家屬的關(guān)注焦點(diǎn)。免疫藥物給癌癥治療帶來了橫跨多種癌癥的突破性進(jìn)展，使一些不同類型的晚期癌癥患者長期存活，甚至臨床治愈。

免疫療法這個(gè)話題太重要了，一期肯定是說不完的。咱們今天先聊聊肺癌免疫療法的一些基本信息。后面幾期咱們再展開聊更多的細(xì)節(jié)，包括免疫藥物是否能延長肺癌患者生命，能否用于防止腫瘤復(fù)發(fā)，以及各種新型的免疫療法，組合療法等等。

什么是肺癌的免疫治療？

從100多年前的“科利毒素”開始，免疫治療已經(jīng)有很長歷史，形式也是多種多樣。

但現(xiàn)在社會(huì)上各種亂七八糟的東西都把自己包裝成了免疫療法，給患者帶來極大困惑：肺癌治療中，到底什么樣的免疫療法有效呢？

對前沿科學(xué)家來說，這個(gè)問題還沒有答案。腫瘤免疫治療種類繁多，可分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療兩大類，很多都還在臨床試驗(yàn)。

主動(dòng)免疫治療，直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)對抗腫瘤的免疫反應(yīng)，其特點(diǎn)是可產(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用較持久。目前已在國際上廣泛使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等），都屬于主動(dòng)免疫治療。

被動(dòng)免疫治療，則作用于腫瘤細(xì)胞，被動(dòng)性的將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細(xì)胞傳輸給腫瘤患者，以達(dá)到治療腫瘤的目的，但無法調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)進(jìn)行針對腫瘤的反應(yīng)。CAR-T屬于被動(dòng)免疫治療。

但對于患者來說則比較簡單，因?yàn)橹恍枰P(guān)注已經(jīng)在臨床顯示有效，而且能使用（買到或參與臨床試驗(yàn)）的藥物。

從這個(gè)角度來看，目前證明有效的肺癌的免疫治療，就是“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”（包括PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制劑等）。其它免疫療法，包括在其它癌種里展現(xiàn)效果的CAR-T等，對肺癌都還沒有證明療效。

目前FDA針對肺癌批準(zhǔn)上市的免疫藥物有三種，PD-1抑制劑Nivolumab，PD-1抑制劑Pembrolizumab，和PD-L1抑制劑Atezolizumab。

除了它們仨，美國和中國都還有好幾個(gè)類似的免疫藥物正在臨床開發(fā)，值得關(guān)注。

PD-1和PD-L1免疫治療在肺癌中效果如何？

從目前公布的數(shù)據(jù)來看，如果不做患者篩選，整體看來，無論是非小細(xì)胞肺癌還是小細(xì)胞肺癌，使用免疫療法后，大約10%-20%患者腫瘤會(huì)顯著縮小。

比如，在非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)中，Nivolumab對鱗癌的客觀緩解率是20%，非鱗癌是19%。在小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)中，Nivolumab單獨(dú)使用客觀緩解率是11%，和CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用后上升到25%。其它免疫藥物的結(jié)果類似。

客觀緩解率：患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以簡單理解為“腫瘤顯著縮小患者比例”。

由于10%-20%的客觀緩解率不夠高，因此科學(xué)家一直在尋找“生物標(biāo)志物”，來預(yù)測哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前有一些初步進(jìn)展。

比如，整體來說，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達(dá)越高，客觀緩解率就會(huì)越高。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，如果一位患者超過50%腫瘤細(xì)胞都表達(dá)PD-L1，那么他/她有接近50%機(jī)會(huì)腫瘤縮小。對于這些患者，免疫療法從各方面都明顯強(qiáng)于化療。

最近還發(fā)現(xiàn)，如果癌細(xì)胞的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高（DNA突變數(shù)量多），那么免疫療法效果更好。

比如，在對化療耐藥的小細(xì)胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀緩解率是11%，但是如果是腫瘤突變負(fù)荷高的患者，那么客觀緩解率是21%，幾乎翻了一倍。

這還沒完，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制劑ipilimumab，那么在腫瘤突變負(fù)荷高的小細(xì)胞肺癌患者里，客觀緩解率會(huì)高達(dá)46%，又翻了一倍！

有證據(jù)顯示，如果PD-L1表達(dá)量和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）這兩個(gè)生物標(biāo)志物都高，那么響應(yīng)免疫療法的可能性還會(huì)進(jìn)一步提高。

EGFR突變肺癌患者應(yīng)該用免疫療法么？

目前的答案是“不推薦”。

根據(jù)目前已有的研究數(shù)據(jù)，無論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，免疫治療在EGFR突變患者中整體效果不佳，ALK突變患者看起來也不理想。

因此，對于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，還是二者聯(lián)合，目前沒有定論。

免疫療法有副作用么？

任何治療都有毒副作用，兩害相權(quán)取其輕。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是主動(dòng)免疫治療，利用自己的免疫系統(tǒng)抗擊癌癥，因此相對于傳統(tǒng)治療其毒副作用相對較小。最常見的相關(guān)不良事件包括乏力、惡心、食欲下降、衰弱和腹瀉等，多數(shù)患者不需要停藥。但確實(shí)有極少數(shù)患者會(huì)發(fā)生比較嚴(yán)重的副作用，患者可能需要停止治療并且接受大劑量的皮質(zhì)類固醇來抑制免疫系統(tǒng)。

免疫治療相對化療和靶向治療比較新，對于不良反應(yīng)的處理也是大家關(guān)注焦點(diǎn)，相信隨著時(shí)間推移可以更好的管理。目前中國的癌癥免疫治療專業(yè)委員會(huì)也正在起草《腫瘤免疫治療不良反應(yīng)管理共識(shí)》。

由于有一定風(fēng)險(xiǎn)，所以請大家不要盲目自己嘗試免疫療法，必須在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。對于身體狀態(tài)不好的患者，或者年齡較大的患者，要格外留心，隨時(shí)監(jiān)控副作用。

免疫療法也會(huì)出現(xiàn)耐藥么？

和靶向療法和化療相比，免疫療法最大的優(yōu)勢之一，就是如果起效，療效可能具有持久性，在黑色素瘤中，有大量“超級幸存者”已經(jīng)存活了超過10年，被臨床治愈了。

如果起效，相對靶向治療而言，免疫療法出現(xiàn)耐藥相對較慢，幾率較小。這可能和被激活的免疫細(xì)胞是混合型，能同時(shí)抑制不同的癌細(xì)胞有關(guān)。

但免疫療法依然可能出現(xiàn)耐藥性，因?yàn)榘┌Y細(xì)胞是進(jìn)化的產(chǎn)物，它非常聰明，會(huì)通過各種不同的方法來躲避各種抗癌療法的攻擊，包括免疫治療。

對免疫治療的耐藥可以分為先天耐藥（一開始就無效）和后天耐藥（開始有效，逐漸無效）兩大類?？茖W(xué)家已經(jīng)開始慢慢理解其背后的科學(xué)機(jī)理，它和化療或者靶向藥物耐藥有不小的區(qū)別。

在了解耐藥機(jī)理的基礎(chǔ)上，科學(xué)家正在積極研究新的免疫藥物，或者新的聯(lián)合治療的研究，包括免疫 免疫，免疫 化療，免疫 靶向治療等等。最終的目的，就是要減少耐藥發(fā)生，幫助更多患者獲得長期生存；在后面幾期中我會(huì)為大家介紹這方面的內(nèi)容。

總之，免疫治療作為新興療法，在肺癌臨床實(shí)踐中還有很多“未解之謎”。希望隨著免疫治療相關(guān)研究的不斷開展，數(shù)據(jù)的不斷豐滿，大家能一起解開更多謎題。

讓我們一起努力，致敬生命！

（部分信息參考BMS新聞稿）

—————— Q&A時(shí)間 ——————

讀者阿福：你說的定向增強(qiáng)放療包括伽瑪?shù)秵?？現(xiàn)在各種刀搞不太懂，還有什么TOMO刀、峰速刀都屬于哪種呢？

菠蘿：各種刀只是營銷的方式和手段。學(xué)術(shù)上，它們都叫立體放射治療或放射外科，略有區(qū)別，但本質(zhì)是一樣的。

肺癌知識(shí)問答

第15期

基因檢測目前對肺癌患者帶來的價(jià)值不包括？

A：決定是否適用靶向藥物

B：監(jiān)控治療是否起效

C：監(jiān)控腫瘤復(fù)發(fā)

D：決定耐藥后換藥策略

E：預(yù)測癌癥轉(zhuǎn)移部位

答案見下期“菠蘿聊肺癌”。

請大家在評論區(qū)留言作答。每兩期我們會(huì)統(tǒng)計(jì)一次，并從這兩期知識(shí)問答都答對的讀者中，隨機(jī)挑選兩名幸運(yùn)讀者，送上菠蘿親筆簽名的新書《癌癥·新知：科學(xué)戰(zhàn)勝恐慌》一本。歡迎大家踴躍參加~~

上期答案：B（T790M）。中國EGFR突變患者使用一代EGFR靶向藥物，比如易瑞沙，特羅凱和凱美納，整體效果相當(dāng)不錯(cuò)。但50%左右的患者會(huì)由于EGFR基因出現(xiàn)新的T790M突變而耐藥。在這種情況下，已經(jīng)上市的第三代EGFR靶向藥物泰瑞沙是目前最佳選擇。

大家繼續(xù)加油，我們在評論區(qū)等著你！

點(diǎn)擊下列標(biāo)題，即可直達(dá)往期“菠蘿聊肺癌”

第1期：肺癌是怎么來的？

第2期：肺癌到底是如何分類的？

第3期：肺癌的十大誤區(qū)怎么破？

第4期：肺癌基因檢測該怎么做？

第5期：EGFR突變的肺癌，應(yīng)該怎么治？

第6期：ALK突變的肺癌，應(yīng)該怎么治？

第7期：為什么有大量中國人，不吸煙也得肺癌？

第8期：肺癌篩查，到底應(yīng)該怎么做？

第9期：癌癥患者應(yīng)該怎么吃？

第10期：記住這12條，癌癥患者能吃得更好

第11期：除了直接照死癌細(xì)胞，放療還能怎么用？

第12期：化療藥副作用這么大，我們?yōu)樯哆€要用？

第13期：患者隨訪有多重要？可能是生與死的差別

第14期：如果家里出現(xiàn)癌癥患者，家屬應(yīng)該怎么辦？

本期參考文獻(xiàn)

1：吳一龍，“免疫治療：混沌、曙光、探索”，第十四屆中國肺癌高峰論壇，2017

2：Primary, Adaptive,and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell. 2017 Feb9;168(4):707-723.

3：Immune checkpointinhibitors in clinical practice: update on management of immune-relatedtoxicities, Transl Lung Cancer Res. 2015 Oct; 4(5): 560–575.

4：First-Line Nivolumabin Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;376:2415-2426

5：Nivolumab (nivo) ±ipilimumab (ipi) in advanced small-cell lung cancer (SCLC): First report of arandomized expansion cohort from CheckMate 032. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl;abstr 8503). 2017 ASCO

6：Nivolumab versusDocetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med.2015 Jul 9;373(2):123-35.

7：Nivolumab versusdocetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.2015;373:1627-1639.

8：Pembrolizumab versusdocetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lungcancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr9;387(10027):1540-1550.

9：Pembrolizumab versuschemotherapy for PD-L1–positive non–small-cell lung cancer [published onlineOctober 9, 2016]. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774.