肺癌是全球癌癥死亡的最常見(jiàn)原因，每年約有160萬(wàn)人死亡。大約85％的患者有一組統(tǒng)稱為NSCLC的組織學(xué)亞型，其中肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）是最常見(jiàn)的亞型。由于肺癌突變多樣性，進(jìn)行根治性的治療非常的困難。

近期，有4篇文章對(duì)于肺癌（尤其是非小細(xì)胞癌）的治療及相關(guān)的機(jī)制做出了突出性的貢獻(xiàn)。這4篇文章分別是：

耶魯醫(yī)學(xué)院Chris Boshoff等人在Nature發(fā)表了題為“The biology and management of non-small cell lung cancer”的研究綜述，該綜述概述了最近在肺癌生物學(xué)和治療方面所取得的進(jìn)展，包括最有前途的策略，這些策略已經(jīng)對(duì)晚期NSCLC患者的預(yù)后產(chǎn)生了顯著影響；

JAMA Oncol雜志在線發(fā)表了題為“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”的研究論文，該論文對(duì)3025例晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的5項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，檢查點(diǎn)抑制劑改善了多西紫杉醇的總生存率，并且對(duì)EGFR野生型EGFR突變型腫瘤的療效顯著更高，由于這論文對(duì)于非小細(xì)胞癌的治療有非常重大的借鑒意義，全球最高影響因子的醫(yī)學(xué)期刊CA（IF=187）對(duì)此做了專門的報(bào)道；

美國(guó)紐約大學(xué)Perlmutter癌癥中心Garassino等研究組在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)發(fā)表題為“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究論文，該研究論文使用pembrolizumab聯(lián)合化療的方法對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療，在臨床試驗(yàn)中取得了明顯的療效，對(duì)于既往未接受過(guò)治療的無(wú)EGFR或ALK突變的轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC患者，將pembrolizumab加入培美曲塞和鉑類藥物的標(biāo)準(zhǔn)化療后，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于單獨(dú)化療；

美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心White等研究組合作在Cell發(fā)表了題為“Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer”的研究論文，該論文采用了化學(xué)優(yōu)先發(fā)現(xiàn)模式，從頭確定與可靠的患者選擇假設(shè)相關(guān)的藥物靶標(biāo)。

肺癌是全球癌癥死亡的最常見(jiàn)原因，每年約有160萬(wàn)人死亡。大約85％的患者有一組統(tǒng)稱為NSCLC的組織學(xué)亞型，其中肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）是最常見(jiàn)的亞型。肺癌最常見(jiàn)的病因是吸煙，占美國(guó)和其他吸煙常見(jiàn)國(guó)家80％以上的病例。不吸煙者中的肺癌在女性和東亞地區(qū)更常見(jiàn)，并且與環(huán)境暴露有關(guān)，包括二手煙，污染和職業(yè)致癌物，以及遺傳易感性。

根除全部煙草相關(guān)產(chǎn)品的使用是全球抗癌斗爭(zhēng)的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)，需要采取綜合措施。一級(jí)預(yù)防工作包括通過(guò)提供有效的尼古丁遞送來(lái)針對(duì)尼古丁成癮，例如通過(guò)電子煙。其他戰(zhàn)略包括使用伐尼克蘭的煙堿受體的部分激動(dòng)劑，咨詢和其他社會(huì)經(jīng)濟(jì)方法，包括稅收，廣告和立法措施，如降低香煙中的尼古丁量無(wú)成癮性水平。盡管最好的意圖，使用電子香煙促進(jìn)戒煙仍然未經(jīng)證實(shí)和爭(zhēng)議，因?yàn)樗麄儞?dān)心他們可能會(huì)促使新人開(kāi)始使用吸煙裝置，而這些吸煙裝置具有未知的長(zhǎng)期后果。

在過(guò)去二十年中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療取得了重大進(jìn)展，增加了我們對(duì)腫瘤進(jìn)展的疾病生物學(xué)和機(jī)制的理解，并推進(jìn)了早期檢測(cè)和多模式護(hù)理。 小分子酪氨酸激酶抑制劑和免疫療法的使用已經(jīng)在選定的患者中產(chǎn)生了前所未有的生存益處。 然而，NSCLC的總體治愈率和存活率仍然很低，特別是在轉(zhuǎn)移性疾病中。 因此，需要對(duì)新藥和聯(lián)合治療進(jìn)行持續(xù)研究，以擴(kuò)大臨床獲益，擴(kuò)大患者群體范圍，并改善非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后。基于此，2018年1月25日，耶魯醫(yī)學(xué)院Chris Boshoff等人在Nature發(fā)表了題為“The biology and management of non-small cell lung cancer”的研究綜述，該綜述概述了最近在肺癌生物學(xué)和治療方面所取得的進(jìn)展，包括最有前途的策略，這些策略已經(jīng)對(duì)晚期NSCLC患者的預(yù)后產(chǎn)生了顯著影響。

雖然煙草是防治肺癌的重要組成部分，但煙草預(yù)防策略還不足以贏得這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)。越來(lái)越復(fù)雜的治療方法需要有意義地改善患者的臨床結(jié)果。隨著各種靶向治療的出現(xiàn)以及免疫治療在一些晚期非小細(xì)胞肺癌患者群體中的有效應(yīng)用，過(guò)去20年來(lái)，這一領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)展。

然而，仍然存在主要挑戰(zhàn)，包括識(shí)別新的驅(qū)動(dòng)基因，改變以擴(kuò)大受益于靶向治療的人群，更好地理解抵抗靶向治療的機(jī)制以允許它們被預(yù)防或克服，以及需要更好的預(yù)測(cè)因子對(duì)免疫療法的反應(yīng)，新藥和合理設(shè)計(jì)的藥物聯(lián)合療法。在本綜述中，耶魯醫(yī)學(xué)院Chris Boshoff等人概述了最近在肺癌生物學(xué)和治療方面所取得的進(jìn)展，包括最有前途的策略，這些策略已經(jīng)對(duì)晚期NSCLC患者的預(yù)后產(chǎn)生了顯著影響。

原文鏈接：

https://www./articles/nature25183

2018年2月，JAMA Oncol雜志在線發(fā)表了題為“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”的研究論文，該論文對(duì)3025例晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的5項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，檢查點(diǎn)抑制劑改善了多西紫杉醇的總生存率，并且對(duì)EGFR野生型EGFR突變型腫瘤的療效顯著更高。在用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線檢查點(diǎn)抑制劑治療中，EGFR突變狀態(tài)可以幫助患者選擇，設(shè)計(jì)和解釋未來(lái)試驗(yàn)和經(jīng)濟(jì)分析。由于這論文對(duì)于非小細(xì)胞癌的治療有非常重大的借鑒意義，全球最高影響因子的醫(yī)學(xué)期刊CA（IF=187）對(duì)此做了專門的報(bào)道。

一項(xiàng)新的研究證實(shí)了選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑與多西紫杉醇化療作為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的二線治療時(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變狀態(tài)的價(jià)值。薈萃分析包括5項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，累計(jì)總數(shù)為3025例晚期非小細(xì)胞肺癌患者（JAMA Oncol。2018; 4：210-216）。

阻斷免疫細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)分子程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）與程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）之間相互作用的單克隆抗體,已經(jīng)成為幾種癌癥的重要免疫療法。盡管這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為晚期NSCLC患者挽救治療的新標(biāo)準(zhǔn)，但關(guān)于腫瘤PD-L1超表達(dá)的臨床和分子預(yù)測(cè)因子的價(jià)值信息有限。 “這就是為什么我們認(rèn)為這項(xiàng)研究開(kāi)創(chuàng)了新領(lǐng)域”，主要作者Chee Khoon Lee說(shuō)【澳大利亞新南威爾士悉尼大學(xué)國(guó)家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)臨床試驗(yàn)中心的MBBS（榮譽(yù)）博士】

“我們的研究證實(shí)了一些先前的觀察結(jié)果，揭示了一些神話，并確定了新的研究領(lǐng)域，”李博士說(shuō)。 “對(duì)這5項(xiàng)進(jìn)行良好的隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析匯集了3000多名患者數(shù)據(jù)，有助于解決這些重要問(wèn)題，并對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生直接影響，并有助于指導(dǎo)未來(lái)的研究方向?！?/span>

該研究主要有3個(gè)發(fā)現(xiàn)：

• 與多西紫杉醇相比，檢查點(diǎn)抑制劑可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者二線及以后治療方案的總生存期。

• EGFR突變腫瘤患者的生存率沒(méi)有顯著增加。 只有在嘗試過(guò)所有其他有效療法后，才應(yīng)該考慮檢查點(diǎn)抑制劑。

• 吸煙狀況似乎對(duì)這兩種療法的相對(duì)療效影響很小。

李博士解釋說(shuō)，這項(xiàng)研究對(duì)未來(lái)的研究具有重要意義。例如，先前的研究發(fā)現(xiàn)EGFR和KRAS突變狀態(tài)與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的差異相關(guān)，并且該信息連同當(dāng)前研究的結(jié)果可能有助于指導(dǎo)新療法的開(kāi)發(fā)和個(gè)性化的新策略治療決定。

除了用作二線治療外，Ramalingam博士還指出，檢查點(diǎn)抑制劑已成為肺癌高PD-L1表達(dá)（超過(guò)50％）患者的一線治療藥物，美國(guó)食品和藥物管理局美國(guó)政府還批準(zhǔn)將化療加檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用作晚期非鱗癌NSCLC患者的一線治療。然而，Ramalingam博士說(shuō)，已知可治療突變的患者，如EGFR，ALK和ROS1不適用于一線免疫治療;相反，“他們得到有針對(duì)性的治療?！?/span>

Lee博士表示，總體而言，檢查點(diǎn)抑制劑可能對(duì)某些患者有益。他說(shuō)：“仍然需要進(jìn)行持續(xù)的研究，哪些患者將從這類藥物中獲益最多。” “PD-L1測(cè)試仍然存在爭(zhēng)議，但是迄今為止我們擁有的最好的生物標(biāo)志物。”

原文鏈接：

https:///journals/jamaoncology/article-abstract/2666760?redirect=true

https://onlinelibrary./doi/full/10.3322/caac.21423

2018年4月16日，紐約紐約大學(xué)Perlmutter癌癥中心Garassino等研究組在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表題為“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究論文，該研究論文使用pembrolizumab聯(lián)合化療的方法對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療，在臨床試驗(yàn)中取得了明顯的療效，對(duì)于既往未接受過(guò)治療的無(wú)EGFR或ALK突變的轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC患者，將pembrolizumab加入培美曲塞和鉑類藥物的標(biāo)準(zhǔn)化療后，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于單獨(dú)化療。這是在肺癌有效治療研究上的重大突破。

對(duì)于缺乏靶向突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，一線療法是以鉑為基礎(chǔ)的化療。 在程序性死亡配體1（PD-L1）為50％或更高的患者中，pembrolizumab已取代細(xì)胞毒性化療作為首選治療。在第二階段試驗(yàn)中，pembrolizumab加入化療可以顯著提高化療的反應(yīng)率和延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期的療程。

在這項(xiàng)雙盲3期臨床試驗(yàn)中，我們隨機(jī)分配了616例轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者（未接受過(guò)既往接受過(guò)培美曲塞治療的轉(zhuǎn)移性疾病的EGFR或ALK基因突變患者）藥物加上200mg pembrolizumab或安慰劑，每3周服用一次，共4個(gè)周期；然后是pembrolizumab或安慰劑，加培美曲塞維持治療，共35個(gè)周期。在驗(yàn)證了疾病狀況的安慰劑組合組中允許與pembrolizumab單藥治療進(jìn)行交叉。主要終點(diǎn)是總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，通過(guò)雙盲，獨(dú)立的中心影像學(xué)評(píng)估進(jìn)行評(píng)估。

原文鏈接：

http://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1801005?query=featured_home

2018年4月20日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心White等研究組合作在Cell發(fā)表了題為“Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer”的研究論文，該論文采用了化學(xué)優(yōu)先發(fā)現(xiàn)模式，從頭確定與可靠的患者選擇假設(shè)相關(guān)的藥物靶標(biāo)。這種方法導(dǎo)致了171個(gè)化學(xué) - 遺傳關(guān)聯(lián)的劃定，揭示了與缺乏有效治療的患者群體中存在的一系列癌基因型相對(duì)應(yīng)的機(jī)械脆弱性。在KRAS / KEAP1雙重突變體中，對(duì)于TTC21B突變體中的纖維發(fā)生和GLUT8依賴性絲氨酸生物合成的化學(xué)上可尋址的成癮是突出的例子。這些觀察結(jié)果表明癌癥的復(fù)雜分子病因?qū)W中有很多可行的機(jī)會(huì)。這對(duì)于癌癥的精準(zhǔn)治療提供了無(wú)限的參考意義。

癌癥治療的未來(lái)在于醫(yī)學(xué)個(gè)性化，其中每個(gè)患者的治療方案都是針對(duì)其腫瘤的遺傳多樣性而制定的。要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要一個(gè)“治療性三聯(lián)征”，其中與反應(yīng)生物標(biāo)志物緊密相關(guān)的適當(dāng)?shù)奶禺愋愿深A(yù)目標(biāo)聯(lián)系起來(lái)以實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)。到目前為止，這在包含可藥用致癌驅(qū)動(dòng)因素的疾病中已被最好地實(shí)現(xiàn)。

然而，許多更普遍和最致命的癌癥沒(méi)有出現(xiàn)這種機(jī)會(huì)。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的主要原因，是一種高度異質(zhì)性疾病。這種疾病異質(zhì)性的臨床相關(guān)因素是與單個(gè)NSCLC腫瘤相關(guān)的分子病因?qū)W的多樣性。具體而言，在肺癌基因組圖譜（TCGA）中，肺鱗狀癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）代表第二和第三高度突變的組織亞型，具有約250突變/腫瘤的平均非同義突變負(fù)荷。這大大增加了理解支撐患者疾病的分子驅(qū)動(dòng)因素的挑戰(zhàn)，這些知識(shí)通常是假設(shè)驅(qū)動(dòng)的新治療方法設(shè)計(jì)的起點(diǎn)。然而，巨大的突變負(fù)擔(dān)也增加了非小細(xì)胞肺癌含有在正常細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn)的可能在治療上被利用的脆弱性的可能性。問(wèn)題是如何識(shí)別和參與這些漏洞。在這里，我們采用化學(xué)驅(qū)動(dòng)的從頭發(fā)現(xiàn)策略，針對(duì)臨床前治療三聯(lián)征的同步輸送進(jìn)行量身定制。

原文鏈接：

http://www./cell/fulltext/S0092-8674(18)30308-8