菠蘿| “熱腫瘤”與“冷腫瘤”：為什么免疫療法只對部分人有效？

duwenping 2015-11-16

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健康君說

今天這篇我們邀請菠蘿的好朋友圖南mm為文章配了插圖，健康君覺得很酷，希望大家也能喜歡。

文 | 菠蘿

腫瘤分類有很多方法，按照良性、惡性程度可以分為1期、2期、3期、4期；按照是否轉(zhuǎn)移可以分為原位腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤；按照發(fā)生部位分為肺癌、直腸癌、肝癌等等。而隨著免疫療法，尤其是“免疫檢驗點抑制劑”的流行，最近科學(xué)界又搞出了一個新的分類：“熱腫瘤”和“冷腫瘤”，你如果沒聽過，就out了，那這是個什么玩意兒呢？

難道不同腫瘤溫度還不同嗎？

“冷熱腫瘤”乍聽起來有點像是中醫(yī)里面的“陽盛陰虛”的說法, 但這是地道的西方癌癥研究領(lǐng)域中出現(xiàn)的新名詞。所謂的熱和冷，主要反映的是一個腫瘤里面免疫細(xì)胞的數(shù)量，類型和狀態(tài)。

和大家想象的不同，腫瘤并不是一大團(tuán)癌細(xì)胞無規(guī)則聚集在一起，而是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，里面不僅僅有癌變的細(xì)胞，還有很多共生的正常細(xì)胞，比如血管細(xì)胞、免疫細(xì)胞等，正常細(xì)胞和癌細(xì)胞之間相互作用、互相影響。免疫細(xì)胞就是常見的、與癌細(xì)胞共生的正常細(xì)胞類型。

如果癌細(xì)胞周圍識別癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞多，那這個腫瘤就是“熱腫瘤”，反之則是“冷腫瘤”。

我們之所以關(guān)心癌細(xì)胞的冷熱，是因為現(xiàn)在很受追捧的“免疫檢驗點抑制劑”對大量“熱腫瘤”有非常好的效果，而對“冷腫瘤”則基本無效。

為什么腫瘤分“冷熱”？

腫瘤的發(fā)生一定需要躲開免疫細(xì)胞的監(jiān)控。一般有兩種情況：

第一種情況是免疫細(xì)胞已經(jīng)識別并包圍了腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞進(jìn)化過程中啟動了免疫抑制，阻止了免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。如果我們在顯微鏡下面看這類腫瘤，會發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞周圍其實有很多“充滿正義感”的免疫細(xì)胞，但它們沒能發(fā)揮作用，這就是“熱腫瘤”。

第二種情況是腫瘤細(xì)胞裝正常細(xì)胞裝得特別好，隱藏得很深，免疫細(xì)胞完全沒有發(fā)現(xiàn)異常，在顯微鏡下看，這類腫瘤中間很少有腫瘤特異性免疫細(xì)胞的影子，這就是“冷腫瘤”。

對“熱腫瘤”患者使用免疫檢驗點抑制劑療法，就會幫助已有的腫瘤特異性免疫細(xì)胞啟動，起到殺傷并清除癌細(xì)胞的效果。而對“冷腫瘤”，由于免疫細(xì)胞幾乎不能識別腫瘤細(xì)胞，簡單靠免疫檢驗點抑制劑啟動免疫系統(tǒng)幾乎無效，因此免疫療法效果很差。

這就像社會上的流氓有兩種，一種隱藏得很好，外界看起來完全是善良人士，比如岳不群，大家平時根本就認(rèn)不出來; 另一種則是地方一霸，比如西門慶，和官府勾結(jié)，大家都知道是壞蛋，卻也拿他沒辦法，但是這個時候如果中央反腐，從外面調(diào)個集團(tuán)軍過來，千夫所指之下，西門慶就得完蛋，而岳不群還是可以繼續(xù)偽裝下去！

冷腫瘤就像岳不群，熱腫瘤就像西門慶，現(xiàn)在的免疫療法只能搞定西門慶，暫時拿岳不群沒辦法。

腫瘤細(xì)胞“長啥樣”才能被免疫細(xì)胞識別？

免疫細(xì)胞（這里僅指T細(xì)胞）絕對是“外貌協(xié)會”的：它們特異性地識別和殺死細(xì)胞，主要靠的是這個細(xì)胞表面呈現(xiàn)的特征。

癌癥是內(nèi)源性疾病，癌細(xì)胞在絕大多數(shù)方面和正常細(xì)胞長得非常像，雖然我們知道它有問題，但免疫細(xì)胞要靠外表差異找出癌細(xì)胞來還真不容易。但如果能滿足兩點，免疫細(xì)胞就能特異識別癌細(xì)胞：

1、如果癌細(xì)胞里面有一些突變基因制造出了突變蛋白；

2、如果突變蛋白片段被呈現(xiàn)到了細(xì)胞表面。

這個呈現(xiàn)過程由“抗原呈現(xiàn)細(xì)胞”完成，癌細(xì)胞自己和它周圍別的細(xì)胞都可以呈現(xiàn)癌細(xì)胞的突變蛋白片段，這個免疫生物學(xué)有點復(fù)雜，大家不用太糾結(jié)，只需要記住有兩個關(guān)鍵步驟：1）要有突變蛋白，2）突變蛋白得呈現(xiàn)到細(xì)胞表面。

可惜，絕大多數(shù)的癌癥突變都不會造成突變蛋白，而絕大多數(shù)突變蛋白都不會被呈現(xiàn)到細(xì)胞表面，因此免疫細(xì)胞識別癌細(xì)胞基本靠碰運(yùn)氣。最近的研究表明，一個癌細(xì)胞平均要有100多個突變，才會出現(xiàn)一個能被免疫細(xì)胞識別的表面特征。這就讓癌細(xì)胞能否被識別成了概率問題：癌癥細(xì)胞的突變數(shù)量越多，被免疫系統(tǒng)識別的機(jī)會就越大，免疫檢驗點抑制劑能起作用的機(jī)會就越大！

從現(xiàn)在已有的數(shù)據(jù)來看，熱腫瘤幾乎都是突變多的腫瘤，比如黑色素瘤，比如腎癌，比如遺傳性直腸癌。這些癌癥對免疫檢驗點抑制劑，如PD1抑制劑響應(yīng)非常不錯。

知道了這個，大家就會更明白為什么菠蘿上次說免疫療法對吸煙肺癌患者的效果更好，因為抽煙肺癌患者的癌細(xì)胞平均突變超過了200個，有些還高達(dá)1000多個，所以抽煙肺癌患者“熱腫瘤”相對比較多，這些患者很可能是現(xiàn)在免疫療法的最大受益者之一。相反，對兒童癌癥或者不抽煙的肺癌患者，腫瘤的突變數(shù)目少，很多都是“冷腫瘤”，看起來目前免疫療法對他們效果有限，而更適合用靶向藥物等其它策略。

需要指出的是，腫瘤的“冷”“熱”對免疫療法效果有一定的預(yù)測作用，但腫瘤的“冷” “熱”并不是決定免疫療法效果的唯一因素。由于未知的原因，現(xiàn)有免疫療法不是對100%的“熱腫瘤”都有用，而有一些看似比較“冷”的癌癥對免疫療法也有響應(yīng)。

其中一個原因是在臨床上，如何判斷腫瘤的“冷”和“熱”還沒有一個固定的標(biāo)準(zhǔn)，常見的有PD-L1染色，腫瘤侵潤免疫細(xì)胞分析，腫瘤綜合免疫分?jǐn)?shù)，基因突變分析等辦法。目前看來，單一方法都無法準(zhǔn)確預(yù)測免疫療法效果，以后很可能需要多個檢測結(jié)果綜合分析。

免疫療法是近年來癌癥研究領(lǐng)域最熱的話題，大家的終極目標(biāo)是讓更多患者從這類療法中受益。因此，1）如何讓更多的“熱腫瘤”響應(yīng)免疫療法，2）如何把大量“冷腫瘤”變“熱”，3）如何治療始終無法變 “熱”的腫瘤，都是科學(xué)家最為關(guān)注的問題。很多大咖科學(xué)家和藥廠都投身其中，非常值得關(guān)注和期待。

再次謝謝圖南mm的配圖，讓科普文章都更高大上了呢：）