眾所周知，腫瘤細(xì)胞善于躲避人類的免疫系統(tǒng)，用分子技巧筑起物理屏障，偽裝自己，給免疫系統(tǒng)帶上手銬。最近有研究報道兩種已知藥物能夠破除這種屏障，極大地提高癌癥治療效果。

許多腫瘤細(xì)胞給自己噴灑了“保護(hù)性香水”，使得機(jī)體免疫系統(tǒng)失效。癌細(xì)胞逃避體內(nèi)免疫系統(tǒng)的攻擊。

最近，有兩項研究分別報道了兩種已批準(zhǔn)用于其它用途的藥物，可以使這種保護(hù)系統(tǒng)失效，開啟腫瘤的個性化療法。

01

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破除癌細(xì)胞免疫保護(hù)罩的藥物

許多癌細(xì)胞周圍環(huán)繞著濃密的腺苷。一方面，腺苷分子抑制免疫系統(tǒng)。另一方面，它刺激新血管的形成，為腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)。它還確保惡性腫瘤細(xì)胞遷移到其它器官?？梢哉f，沒有腺苷，腫瘤就不能免受免疫系統(tǒng)的攻擊。

腺苷是由三磷酸腺苷生產(chǎn)的，簡稱ATP。腫瘤細(xì)胞會分泌大量這種物質(zhì)。它們表面攜帶各種酶，分幾個步驟將ATP轉(zhuǎn)化為腺苷。其中一種被稱為CD39。CD39催化了第一個轉(zhuǎn)換步驟。如果CD39被抑制，幾乎不會產(chǎn)生任何腺苷。

研究人員尋找一種能夠降低CD39活性的原料藥，但到目前為止，對已有藥物的搜素基本上是不成功的。

實際上，除了CD39外，人體內(nèi)還有其它酶能夠處理ATP，比如說蛋白激酶。對此，來自德國波恩大學(xué)和漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員更換了檢索策略，對目前已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的、50種抑制蛋白激酶的不同藥物進(jìn)行分析，成功地發(fā)現(xiàn)其中的一種藥物能夠高選擇性、強(qiáng)烈抑制CD39。

這種藥物是ceritinib，中文名為色瑞替尼。Ceritinib是一種有效的間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療臨床反應(yīng)不足或?qū)rizotinib不耐受的ALK突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌。

三陰性乳腺癌通常對治療幾乎沒有反應(yīng)。但研究人員觀察到，在三陰性乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)中，Ceritinib成功抑制了CD39活性，阻止ATP形成腺苷。在CD39高表達(dá)的黑色素瘤細(xì)胞中，Ceritinib同樣顯著抑制了ATP水解。

經(jīng)典的細(xì)胞抑制劑通常會大大消弱免疫系統(tǒng)，而CD39阻斷劑則會激活免疫系統(tǒng)。因此，Ceritinib與其它治療藥物聯(lián)合使用，可能會產(chǎn)生更大的效果。

盡管如此，但并不是所有癌癥都適用于CD39抑制劑治療。在選擇治療之前，需要檢測患者癌細(xì)胞表明是否攜帶大量CD39。

此外，研究人員打算進(jìn)一步優(yōu)化ceritinib，從中期看，這可能為新的抗癌藥物鋪平道路。

02

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給癌細(xì)胞插上“吃了我”的旗幟

免疫系統(tǒng)通常識別外來細(xì)胞，因為不尋常的蛋白質(zhì)突出其表面。但對于癌細(xì)胞來說，在它們的外部幾乎沒有發(fā)現(xiàn)什么獨特的蛋白質(zhì)。相反，大多數(shù)區(qū)分腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的蛋白質(zhì)都在細(xì)胞內(nèi)，免疫系統(tǒng)無法檢測到它們。

最近，美國加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種藥物，揭開腫瘤細(xì)胞的偽裝，標(biāo)記癌細(xì)胞以供免疫系統(tǒng)破壞。

KRAS突變是癌癥中最常見的基因突變之一。大約四分之一的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了KRAS突變。KRAS的突變體在細(xì)胞內(nèi)驅(qū)動腫瘤細(xì)胞生長。但它通常與正常KRAS非常相似，難以區(qū)別，其結(jié)構(gòu)上沒有一個藥物容易結(jié)合的點。

近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)KRAS突變體中一個隱藏的口袋，一種藥物可以阻斷這個口袋。這個藥物就是sotorasib，中文名為索托拉西布，已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療KRAS G12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌。然而，Sotorasib并不能幫助所有KRAS突變的患者，因為一些腫瘤變得耐藥并開始再次生長。

在這項新的研究中，研究人員設(shè)計了一種類似于sotorasib的靶向KRAS藥物ARS1620。當(dāng)ARS1620與突變的KRAS結(jié)合時，不僅能阻止KRAS影響腫瘤生長，還誘導(dǎo)細(xì)胞識別ARS1620-KRAS復(fù)合物為外來分子。這意味著向免疫系統(tǒng)發(fā)出了“吃了我”的信號。

研究人員進(jìn)一步篩選可以識別ARS1620以及ARS1620-KRAS復(fù)合物的抗體。隨后圍繞這種抗體設(shè)計了一種免疫療法，誘導(dǎo)免疫T細(xì)胞識別KRAS標(biāo)志。

藥物-KRAS復(fù)合物充當(dāng)“吃了我”的旗幟。然后，免疫療法可以誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)有效地消除所有帶這種旗幟的細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，新的免疫療法可以殺死具有KRAS突變的腫瘤細(xì)胞，包括那些已經(jīng)對ARS1620產(chǎn)生耐藥的腫瘤細(xì)胞。

03

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小結(jié)

（1）CD39是腫瘤產(chǎn)生免疫保護(hù)的重要一個因素。Ceritinib作為一種已上市藥物，具有CD39抑制作用，可為那些攜帶CD39的腫瘤細(xì)胞的免疫治療提供額外的療效。但ceritinib具有非常高的ALK抑制效力，還需要進(jìn)一步優(yōu)化改造才能成為理想的CD39抑制劑。

（2）大約四分之一的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了KRAS突變。基于已獲批藥物sotorasib靶點研發(fā)的一種新的免疫療法可以殺死具有KRAS突變的腫瘤細(xì)胞，包括那些已經(jīng)對ARS1620（sotorasib類似物）產(chǎn)生耐藥的腫瘤細(xì)胞。但這種免疫療法需要在動物和人類中進(jìn)行更多的研究。

參考文獻(xiàn)
Cancer Cell. 2022 Sep
J Immunother Cancer. 2022 Aug