衛(wèi)材（Eisai）公司的Lenvatinib（E7080，以下簡稱侖伐替尼）是一種口服多靶點激酶抑制劑，可抑制VEGFR-1，2，3、FGFR-1，2，3，4、PDGFR、RET和KIT。侖伐替尼已批準(zhǔn)用于治療晚期甲狀腺癌和腎癌，治療其它實體瘤，如肝細(xì)胞癌、腦膠質(zhì)瘤和非小細(xì)胞肺癌等的臨床試驗正在進(jìn)行中。

圖1  侖伐替尼的分子式 

侖伐替尼有望成為肝癌一線療法

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥死亡的第二大病因，每年可導(dǎo)致近7.5萬例患者死亡。2007年，索拉非尼問世開啟了晚期HCC分子靶向治療的大門，但之后十年來，一系列分子靶向藥物都在III期臨床試驗時遭遇失敗。

ASCO2017終于傳來重磅新進(jìn)展—侖伐替尼一線治療不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞肝癌III 期REFLECT研究取得成功。

REFLECT是一項國際、多中心、開放標(biāo)簽、隨機、非劣效性的3期臨床試驗，評估侖伐替尼作為一線療法治療不可切除HCC患者的療效和安全性。來自21個國家的954名患者，根據(jù)體重被隨機分配接受每日一次12毫克或8毫克的侖伐替尼治療（n=478）或每日兩次400毫克索拉非尼治療（n=476），治療持續(xù)到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。

本研究的主要終點是總生存期（OS），次要終點為無進(jìn)展生存期（PFS）、進(jìn)展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）。

結(jié)果顯示，侖伐替尼組患者的中位OS為13.6個月，對照組為12.3個月；侖伐替尼組的中位PFS為7.4個月，中位TTP為8.9個月，而對照組的中位PFS為3.7個月， 中位TTP為3.7個月。此外，與索拉非尼相比，侖伐替尼顯示出更高的ORR（24% vs. 9%）。

簡而言之，與索拉非尼相比，侖伐替尼的 OS 不劣于索拉非尼，但在 OS 上并沒有優(yōu)勢；在無進(jìn)展生存期（PFS），進(jìn)展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）上都要優(yōu)于索拉非尼。安全性方面，在侖伐替尼組中觀察到的最常見的不良事件包括高血壓、腹瀉、食欲降低、體重減輕和疲勞。

圖2  REFLECT研究設(shè)計

圖3  REFLECT研究中侖伐替尼組和索拉非尼組的OS

作為近十年來肝癌一線靶向治療領(lǐng)域唯一獲得陽性結(jié)果的III期臨床試驗，REFLECT研究總?cè)巳簲?shù)據(jù)在ASCO2017一經(jīng)發(fā)布就引起全場轟動，成為萬眾矚目的焦點。

基于REFLECT研究的陽性結(jié)果，衛(wèi)材（Eisai）公司已于今年6、7月份相繼向日本、美國和歐洲提交了侖伐替尼用于治療肝細(xì)胞癌的監(jiān)管申請。9月28日，衛(wèi)材公司宣布，美國FDA已經(jīng)接受了樂伐替尼作為肝癌（HCC）全身治療的一線用藥的新藥申請。根據(jù)審核標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA將在10個月內(nèi)做出決定。

正在廈門召開的CSCO2017學(xué)術(shù)年會上，REFLECT中國主要研究者秦叔逵教授公布了該研究中國患者的亞組分析數(shù)據(jù)：中國大陸 臺灣 香港人群結(jié)果顯示，侖伐替尼組中位總生存期（mOS）為15.0個月，以絕對優(yōu)勢橫掃當(dāng)前晚期肝癌一線索拉非尼組的10.2個月，同時在中位無進(jìn)展生存期（mPFS）、中位疾病進(jìn)展時間（mTTP）和客觀緩解率（ORR）方面存在顯著的優(yōu)越性。

值得特別關(guān)注的是，中國患者中HBV相關(guān)肝癌的mOS侖伐替尼對索拉非尼提升整整5個月（14.9個月vs.9.9個月）。由于在肝癌的發(fā)病原因上我國以HBV為主，所以該亞組結(jié)果對于中國臨床實踐具有重要的指導(dǎo)意義。

這表明侖伐替尼已經(jīng)打開肝癌靶向治療新局面，成為中國晚期肝癌患者一線治療的重要選擇。

癌度有話說

肝細(xì)胞癌的靶向治療，索拉非尼是一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而REFLECT研究是侖伐替尼在一線治療上跟索拉非尼頭對頭做對比。

ASCO2017年會公布的侖伐替尼肝細(xì)胞癌III期臨床研究結(jié)果顯示，OS達(dá)到了非劣效研究設(shè)計的終點，次要終點無進(jìn)展生存期（PFS）、疾病進(jìn)展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）實現(xiàn)了有臨床意義的顯著提高，最終兩者的總生存期（OS）并沒有顯著差異。

如果一種藥物能夠提高ORR，說明它有抗腫瘤活性，然而這種抗腫瘤活性并不總是能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益，因為很多因素都會影響到生存獲益，比如患者的后續(xù)治療、腫瘤生物學(xué)行為等。無論如何，侖伐替尼打開了肝癌靶向治療新局面，我們都期待著它盡快獲批肝癌一線適應(yīng)癥并上市。