編者按：本欄目2013年研發(fā)盤點(diǎn)的最后一篇毫無疑問落到腫瘤免疫治療這一大熱領(lǐng)域。在4個(gè)多月的寫作過程中，作者翻閱上百篇國內(nèi)外文獻(xiàn)，走訪中國學(xué)者，圍繞該療法的發(fā)現(xiàn)歷史到最新思維范式，結(jié)合行業(yè)并購、研發(fā)挫敗種種事件回答了這樣一個(gè)問題——為什么每個(gè)人都想成為這項(xiàng)技術(shù)的領(lǐng)跑者。其間不乏許多曲折和悲歡的情節(jié)。更驚喜的是，作者手繪插圖，為全文增添色彩。30年后，腫瘤免疫療法強(qiáng)勢(shì)回歸公眾視野，經(jīng)過漫長探索之后，必將有更多像結(jié)尾講述的琳達(dá)那樣的病人，從這一革命性醫(yī)藥技術(shù)中獲益。

作者的話：

一個(gè)很關(guān)鍵、懸而未解的問題是怎樣運(yùn)用生物標(biāo)記物依照個(gè)性化醫(yī)療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是從事轉(zhuǎn)化科學(xué)研究的同行們關(guān)注的。

在過去的12個(gè)月，對(duì)我和許多專注癌癥研究的同行們是一段激動(dòng)人心的旅程。2013年9月，在上海，我們阿斯利康亞洲及新興市場(chǎng)創(chuàng)新醫(yī)藥部將公司第一個(gè)在中國發(fā)現(xiàn)的臨床前候選藥物送入全球腫瘤研發(fā)管線上。該項(xiàng)目從啟動(dòng)到候選藥物投資決定只用了20個(gè)月時(shí)間。這是我們?cè)谥袊膭?chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)工作的一個(gè)重要里程碑。2014年春，我們?cè)谟哪[瘤創(chuàng)新醫(yī)藥部的同事們也將針對(duì)表皮生長因子EGFR突變型肺癌的第三代靶向藥物AZD9291推到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。當(dāng)然，對(duì)全球癌癥研究的科學(xué)家和醫(yī)生來說，最令人矚目的行業(yè)進(jìn)展無疑是腫瘤免疫治療。

十大科學(xué)突破居首

《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學(xué)突破的首位。有關(guān)腫瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)展、企業(yè)合作、并購、融資的新聞層出不窮。CTLA-4、PD-1、PD-L1這些熱門靶點(diǎn)也頻繁被業(yè)界媒體提及。

其實(shí)，腫瘤免疫治療從1891年紐約一名外科醫(yī)生William Coley用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗(yàn)開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫·羅森伯格(Steve Rosenberg)團(tuán)隊(duì)成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。此后，新技術(shù)新治療方案包括單克隆抗體、腫瘤疫苗不斷涌現(xiàn)，雖然對(duì)一些病人和適應(yīng)癥有效，但沒能被大規(guī)模應(yīng)用。30年后，讓這個(gè)領(lǐng)域揚(yáng)眉吐氣的是兩類治療途徑：一種是針對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的抗體；另一種是表達(dá)嵌合抗原受體的自體T細(xì)胞療法。

免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體是通過激活病人自身免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞來消滅腫瘤細(xì)胞(見圖1：免疫檢驗(yàn)點(diǎn)共信號(hào)機(jī)制和圖2：免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體作用機(jī)理)。CTLA-4單抗Ipilimumab是唯一被批準(zhǔn)上市的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑。該抗體由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，授權(quán)百時(shí)美施貴寶開發(fā)，在惡性黑色素腫瘤患者上取得顯著生存獲益，于2011年在美國批準(zhǔn)上市。另一個(gè)CTLA-4單抗tremelimumab也是由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，經(jīng)輝瑞開發(fā)，又轉(zhuǎn)讓給阿斯利康繼續(xù)開發(fā)。針對(duì)PD-1和PD-L1的單抗有多家公司開發(fā)，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。目前，在后期臨床試驗(yàn)的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和(MPDL3280A(PD-L1)。其他針對(duì)OX40、4-1BB的多個(gè)單抗在早期開發(fā)中。與此同時(shí)，CTLA-4和PD-1單抗的聯(lián)合治療試驗(yàn)也在進(jìn)行，并取得階段性成果。過去3年，ASCO(美國臨床腫瘤協(xié)會(huì))年會(huì)上，免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑單抗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)布都是令人矚目的亮點(diǎn)。預(yù)計(jì)今后幾年內(nèi)會(huì)有多個(gè)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體上市，適應(yīng)癥也會(huì)擴(kuò)充到其他腫瘤類型。

圖1 免疫檢驗(yàn)點(diǎn)共信號(hào)機(jī)制

T細(xì)胞的激活依靠“雙信號(hào)”細(xì)致地調(diào)控。一個(gè)激活信號(hào)是MHC（主要組織相容性復(fù)合體）-TCR（T細(xì)胞受體）的結(jié)合。另一個(gè)來自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信號(hào)傳遞，好比是汽車的“油門”或“剎車”。

圖2  免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體作用機(jī)理

腫瘤細(xì)胞入侵后，會(huì)壓制T-細(xì)胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。如果我們能用針對(duì)OX40、4-1BB的激活劑單抗來“猛踩油門”，或針對(duì)CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗來“松開剎車”，T細(xì)胞都可以擺脫腫瘤細(xì)胞的壓制，重新被激活來識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞。

研發(fā)領(lǐng)域跌宕起伏

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR)是運(yùn)用病人自體T細(xì)胞的個(gè)性化治療方法。其臨床試驗(yàn)由幾個(gè)美國研究機(jī)構(gòu)主導(dǎo)。根據(jù)這些試驗(yàn)結(jié)果，CAR在其他治療方法無效的淋巴癌患者身上有效率很高。對(duì)部分病人，血液腫瘤在幾天內(nèi)溶解消失。當(dāng)然，CAR制備過程的復(fù)雜性對(duì)臨床試驗(yàn)的規(guī)模是一個(gè)限制，所以現(xiàn)在病例數(shù)與免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體相比要少很多，且主要局限于表達(dá)CD19抗原的腫瘤(見圖3：嵌合抗原受體CAR自體T細(xì)胞療法)。

圖3 嵌合抗原受體CAR自體T細(xì)胞療法

嵌合抗原受體（CAR）是一種個(gè)性化的治療方法。病人的T細(xì)胞通過基因工程修飾，加上一個(gè)嵌合蛋白。經(jīng)過嵌合蛋白修飾的T細(xì)胞仿佛帶上了一個(gè)“向?qū)А?，能像巡航?dǎo)彈一樣，識(shí)別攻擊帶有CD19抗原的腫瘤細(xì)胞并引發(fā)免疫反應(yīng)。

腫瘤免疫療法是一個(gè)廣大領(lǐng)域。除了免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體、CAR捷報(bào)頻傳之外，還有其他途徑，比如腫瘤疫苗。2010年美國批準(zhǔn)上市的Sipuleucel-T是一種針對(duì)前列腺癌的自體樹突狀細(xì)胞疫苗，也是第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的治療性腫瘤疫苗。這個(gè)產(chǎn)品在上市時(shí)給業(yè)界帶來很高期望?？上г谑袌?chǎng)上表現(xiàn)差強(qiáng)人意。2014年3月17日，溶瘤病毒疫苗OncoVex在惡性黑色素瘤患者的Ⅲ期試驗(yàn)階段性結(jié)果公布，數(shù)據(jù)不錯(cuò)。3天之后，MAGE-A3抗原疫苗的針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的大型Ⅲ期試驗(yàn)沒有到達(dá)預(yù)期效果。4月4日，OncoVex

Ⅲ期試驗(yàn)的正式結(jié)果公布，達(dá)到了主要終點(diǎn)，但次要終點(diǎn)OS總生存期沒有達(dá)到，可謂一波三折。這種跌宕起伏充分反映了我們對(duì)腫瘤疫苗分子細(xì)胞水平上機(jī)制的了解依然十分有限，該領(lǐng)域潛力和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)巨大，對(duì)以后的腫瘤疫苗研發(fā)有很多啟發(fā)。

革命性醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展往往是一個(gè)在黑暗中摸索的過程，需要科學(xué)家持續(xù)的努力和不斷的調(diào)整，輸贏不在起跑線上。以CTLA-4單抗為例，tremelimumab的臨床試驗(yàn)與ipilimumab并駕齊驅(qū)，本來有機(jī)會(huì)成為第一個(gè)被批準(zhǔn)的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體，但可惜因多種因素，一線治療的Ⅲ期試驗(yàn)意外提前中止。Ipilimumab后來居上，是汲取了tremelimumab的教訓(xùn)，在臨床試驗(yàn)方案上作了改進(jìn)。

CAR技術(shù)自1989年起，經(jīng)過三代演進(jìn)：第一代只有T細(xì)胞刺激因子，沒有共刺激因子；第二代只有單個(gè)共刺激因子；第三代才有兩個(gè)共刺激因子。這些改進(jìn)都是基于一系列臨床試驗(yàn)，對(duì)CAR的有效性有顯著提高。（如下圖所示）

圖4  嵌合抗原受體CAR的演化

三代CAR技術(shù)的演化反映了共刺激分子的重要作用

從更宏觀的角度來看，CAR是腫瘤過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療的一種。其他的療法還有腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TIL)和T細(xì)胞受體(TCR)等等。這些療法都在早期試驗(yàn)階段，尚有大量未知因素。CAR的成功是免疫學(xué)家集思廣益，不斷試錯(cuò)的結(jié)晶。

中國古人說：“失敗是成功之母”，用在腫瘤免疫的案例上是再恰當(dāng)不過了。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思維框架

腫瘤免疫治療不但對(duì)一部分病人療效顯著，而且對(duì)該類新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與安全性評(píng)估都帶來新的范式(Paradigm)和思維框架。

首先，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)依賴在不同藥劑量下對(duì)腫瘤大小的評(píng)估，假設(shè)腫瘤體積的變化趨勢(shì)是單一的。在免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗的臨床試驗(yàn)中，有一部分病人的腫瘤體積在前幾個(gè)月會(huì)變大，藥物的療效要幾個(gè)月后才能逐漸顯現(xiàn)，然后腫瘤體積再逐漸變小，得到控制。所以該類新藥的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需要考慮到這些新的變數(shù)，以最優(yōu)化的療程、終點(diǎn)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來測(cè)試新藥的療效。

其次，在免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)答率并不高。但對(duì)小部分有療效的病人，藥物的作用往往可以持續(xù)一年到幾年的時(shí)間。在ipilimumab的長期試驗(yàn)中，1861個(gè)黑色素瘤病人中，22%存活3年，17%存活7年或更長時(shí)間。這與腫瘤小分子靶向藥物有不少區(qū)別。在賓州大學(xué)CAR的首次臨床試驗(yàn)中只有3個(gè)病人，都有療效，兩個(gè)病人癥狀完全緩解。

一個(gè)很關(guān)鍵的、懸而未解的問題，是怎樣運(yùn)用生物標(biāo)記物依照個(gè)性化醫(yī)療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是我從事轉(zhuǎn)化科學(xué)研究的同事和同行們都很關(guān)注的。

最后，腫瘤免疫治療雖然避免了一些傳統(tǒng)腫瘤藥物的毒性，但帶來新的安全性的挑戰(zhàn)。CAR會(huì)引起急性不良反應(yīng)(包括發(fā)燒、低血壓和極度疲乏)。免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗也可能引起自身免疫系統(tǒng)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(例如大腸炎和下垂體炎等)，甚至死亡。

2014年4月9日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心基于安全性原因，暫停了一個(gè)CAR臨床試驗(yàn)的病人入組。時(shí)值美國腫瘤研究協(xié)會(huì)AACR年會(huì)期間，這個(gè)決定引起了業(yè)界高度關(guān)注。怎樣理解這些不良反應(yīng)的成因并制訂相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與臨床試驗(yàn)方案也是業(yè)界的當(dāng)務(wù)之急。

來自亞洲科學(xué)家的貢獻(xiàn)

腫瘤免疫治療的大量早期研究與臨床試驗(yàn)是由美國大學(xué)科研機(jī)構(gòu)、小型生物科技公司和大型藥企來主導(dǎo)。來自亞洲的科學(xué)家們作出了特別突出的貢獻(xiàn)。PD-1由日本京都大學(xué)本庶佑教授于1992年發(fā)現(xiàn)。日本藥廠小野制藥與Medarex公司自2005年合作開發(fā)PD-1。

PD-L1由中國科學(xué)家陳列平(LiepingChen)教授于1999年發(fā)現(xiàn)。他現(xiàn)任美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)和醫(yī)學(xué)系教授、耶魯癌癥中心腫瘤免疫學(xué)主任。他的實(shí)驗(yàn)室對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的共刺激機(jī)制作出一系列重要發(fā)現(xiàn)，包括PD-L1和4-1BB等。

劉勇軍(Yong JunLiu)博士是世界著名免疫學(xué)家。在過去20年間，在免疫應(yīng)答、發(fā)育、樹突狀細(xì)胞與新型疫苗等多個(gè)領(lǐng)域有開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，在國際期刊上發(fā)表了超過230篇文章。在擔(dān)任美國MD安德森癌癥中心免疫系系主任時(shí)，劉勇軍博士首次發(fā)現(xiàn)刺激OX40可以阻止腫瘤內(nèi)免疫抑制性T細(xì)胞功能(Treg)，并研發(fā)了針對(duì)OX40的人源化抗體。2012年底，該抗體以超過3.3億美元的金額(包括里程金)通過許可證轉(zhuǎn)讓給葛蘭素史克。這是MD安德森癌癥中心有史以來最大的對(duì)制藥業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。劉勇軍博士2014年1月加入阿斯利康下屬位于美國馬里蘭州MedImmune生物制藥研發(fā)部，擔(dān)任資深副總裁。我今年2月去美國出差，有機(jī)會(huì)與他見面，對(duì)他的學(xué)識(shí)與遠(yuǎn)見十分敬佩。

陳列平和劉勇軍這兩位免疫學(xué)界的世界級(jí)頂尖科學(xué)家，不但是學(xué)術(shù)、工業(yè)界的兩棲人才，還有醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)科學(xué)的雙重學(xué)術(shù)訓(xùn)練，更有中美歐文化背景。他們可以將實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)與臨床研究連接起來，以整體視角探索科學(xué)前沿和新藥發(fā)現(xiàn)。

風(fēng)投并購頻仍

腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)的一系列成功，不但激勵(lì)了科學(xué)家，對(duì)美國風(fēng)險(xiǎn)投資人、創(chuàng)業(yè)者、生物科技公司及跨國藥企的戰(zhàn)略有深遠(yuǎn)的影響。

近幾年來，這個(gè)領(lǐng)域成為投資并購合作的大熱點(diǎn)。2009年，百時(shí)美施貴寶以24億美元收購Medarex公司。2012年，諾華與賓州大學(xué)合作，取得CAR知識(shí)產(chǎn)權(quán)，斥資2000萬美元在賓大校園建立一個(gè)專門的研發(fā)中心。2013年，阿斯利康MedImmune部門以5億美元收購Amplimmune公司。專注于CAR技術(shù)的創(chuàng)業(yè)公司Juno

Therapeutics接受1.45億美元的A輪融資。2014年1月，阿斯利康與Immunocore公司就ImmTAC技術(shù)合作，里程金總額達(dá)3億美元。2月，默沙東與Ablynx公司就免疫檢驗(yàn)點(diǎn)納米抗體技術(shù)合作，里程金總額達(dá)23億美元。3月，百時(shí)美施貴寶與Five

Prime公司就腫瘤免疫檢驗(yàn)點(diǎn)通路的新靶點(diǎn)合作，里程金總數(shù)3億美元。

花旗銀行分析師認(rèn)為，腫瘤免疫治療在10年內(nèi)有潛力成為一個(gè)350億美元的市場(chǎng)。這是基于一系列樂觀的假設(shè)：適應(yīng)癥擴(kuò)大到主要癌癥種類，聯(lián)合治療能支持高昂價(jià)格模式并擴(kuò)展適應(yīng)癥，及延長治療周期。

在中國，2014年3月18日國家衛(wèi)計(jì)委在啟動(dòng)重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)2015年度課題申報(bào)工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點(diǎn)。

阿斯利康首席執(zhí)行官PascalSoriot上任后，將腫瘤定為三大核心疾病領(lǐng)域之一，腫瘤免疫治療成為公司的戰(zhàn)略重點(diǎn)。通過MedImmune生物制藥研發(fā)部，腫瘤免疫產(chǎn)品管線包括tremelimumab(CTLA-4)、MEDI4736(PD-L1)、MEDI6469(mOX40)和從Amplimmune收購的PD-1抗體(AMP514)。這些針對(duì)不同靶點(diǎn)的抗體為聯(lián)合治療提供了各種可能性。同時(shí)，阿斯利康創(chuàng)新醫(yī)藥部也有富有潛力的小分子腫瘤新藥進(jìn)展迅速，提供了更多抗體與小分子不同機(jī)制聯(lián)合治療的可能性。劉勇軍博士的加盟與陳列平教授的指導(dǎo)無疑會(huì)讓阿斯利康在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)力更進(jìn)一步。

軍人琳達(dá)的故事

1984年11月，美國國立癌癥研究院。

琳達(dá)·泰勒因晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤參加了一項(xiàng)由史蒂夫·羅森伯格博士主持的用IL-2進(jìn)行腫瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)。在她之前，已有80個(gè)病人參加試驗(yàn)，沒有一人存活。面對(duì)癌癥的挑戰(zhàn)，羅森伯格博士決定大幅度增加劑量。琳達(dá)當(dāng)時(shí)在美國海軍服役，從事文秘工作。她勇敢地克服了種種毒副作用，堅(jiān)持完成了一個(gè)月的治療出院。她的病情逐漸穩(wěn)定，最后體內(nèi)腫瘤完全消失。

奇跡發(fā)生了。琳達(dá)成為第一個(gè)由腫瘤免疫療法治愈的病人，也是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的一個(gè)歷史見證人。琳達(dá)從死亡邊緣回來，決定繼續(xù)服役。她取得了工商管理碩士等3個(gè)碩士學(xué)位，擔(dān)任一系列指揮工作。她軍功卓著，24年后以海軍上校軍銜退休。2013年12月，琳達(dá)回到國立癌癥研究院，與羅森伯格博士重逢。他們共同參與拍攝一部有關(guān)癌癥歷史的大型紀(jì)錄片，向世界分享這個(gè)時(shí)間跨度近30年的故事。

1985年，羅森伯格博士成為《新聞周刊》封面人物。他用IL-2進(jìn)行腫瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。在文章摘要的結(jié)尾，他謹(jǐn)慎地寫道：“在對(duì)該(白細(xì)胞介素2腫瘤免疫)治療的價(jià)值下結(jié)論之前，我們需要對(duì)這種治療方法進(jìn)一步開發(fā)和對(duì)病人進(jìn)行跟蹤?！?/p>

30年后，腫瘤免疫療法再次強(qiáng)勢(shì)回歸公眾視野，在更多病人身上獲得顯著療效。

本文作者楊青博士在過去3年多里擔(dān)任阿斯利康亞洲及新興市場(chǎng)創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)副總裁。4月15日，他加入藥明康德?lián)螆?zhí)行副總裁和首席運(yùn)營官。楊青是百華協(xié)會(huì)(BayHelix)共同創(chuàng)始人之一，也是藥物信息協(xié)會(huì)(DIA)中國顧問委員會(huì)成員。本文寫作是他在阿斯利康任內(nèi)完成。