腫瘤的免疫治療 1 免疫治療的工作機(jī)制 免疫治療是如何開始的呢?這就要從頭說起。致癌物(吸煙、電離輻射、幽門螺桿菌等)引起細(xì)胞的DNA損傷,細(xì)胞內(nèi)部防御機(jī)制參與修復(fù),從而引起免疫反應(yīng);細(xì)胞外的防御機(jī)制也參與進(jìn)來,免疫系統(tǒng)被激活,保護(hù)機(jī)體;由于有免疫系統(tǒng)的保護(hù),通常我們不會得癌癥。免疫系統(tǒng)能清除掉一看就不是好人的“癌細(xì)胞”。 免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞需要兩個重要步驟,第一步是識別,第二步是消滅。免疫細(xì)胞需要識別腫瘤細(xì)胞的一些表面特征,發(fā)現(xiàn)它是壞人。這就像警察從時間、地點(diǎn)和線索等綜合信息,判斷一個人是不是罪犯。警察光知道一個人是罪犯是不夠的,還需要能鏟除他們。同樣道理,免疫細(xì)胞也不能光發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞,還需要清除它。 但是當(dāng)免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題時,癌癥細(xì)胞就可能逃脫免疫的殺傷,此時免疫系統(tǒng)常常因?yàn)榉植磺鍞澄遥胚^了本應(yīng)該被殺傷的癌細(xì)胞。癌癥的發(fā)生,說明免疫細(xì)胞的監(jiān)管作用失靈了,這叫做“免疫逃逸”。 識別和消滅這兩步之中,至少其中一個出了問題。有些時候,“識別”會出問題,因?yàn)榘┘?xì)胞通過偽裝,外表怎么看怎么像好人,免疫細(xì)胞無法識別。還有些時候,“消滅”這一步出了問題。免疫細(xì)胞明明識別了癌細(xì)胞,但卻沒啥反應(yīng),變成“圍觀吃瓜警察”。這是因?yàn)榘┘?xì)胞很聰明,它們能給免疫細(xì)胞發(fā)送各種信號,來抑制免疫細(xì)胞的活性。就像罪犯給警察送禮一樣,讓它們“高抬貴手”。此外,還有一個特別的原因,腫瘤中的細(xì)胞大多來源于人體自身,免疫系統(tǒng)不會輕易把它們視為異物,因此不會主動對它們展開攻擊。 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制示意圖 2 腫瘤免疫治療概述 腫瘤免疫治療被認(rèn)為是近幾年來癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一。腫瘤免疫治療在《科學(xué)》雜志2013年十大科學(xué)突破中位居首位。2016年~2017年,腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學(xué)會評選為年度首要進(jìn)展。 毫無疑問,免疫療法是現(xiàn)在抗癌領(lǐng)域最火爆的概念,自然也在國內(nèi)外的腫瘤患者、投資機(jī)構(gòu)、新聞媒體等圈子,掀起了討論和追逐的熱潮—PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治療、腫瘤疫苗、細(xì)胞治療,林林總總,不一而足!一時間,各種相關(guān)的、不相關(guān)的中英文詞匯,連篇累牘,激起瀕臨絕癥的病友心底強(qiáng)烈的求生愿望。 不少腫瘤患者,對免疫治療,盲目樂觀、躍躍欲試;有的患者,甚至不惜重金、冒著生命危險,去嘗試依然處于研發(fā)早期階段的、連安全性都無法保證的“腫瘤免疫治療新技術(shù)”。 到底什么樣的腫瘤免疫治療是靠譜的?什么是不成熟的?什么是大忽悠? 腫瘤免疫治療,實(shí)際上主要分為兩大類: 一種把腫瘤的特征“告訴”免疫細(xì)胞,讓它們?nèi)ザㄎ?,并造成殺傷,這種療法一般就是細(xì)胞免疫療法。 另一種是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用,讓免疫細(xì)胞重新認(rèn)識腫瘤細(xì)胞,對腫瘤產(chǎn)生攻擊,這種療法就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法。 細(xì)胞免疫療法 細(xì)胞免疫療法是把患者體內(nèi)免疫細(xì)胞拿到體外進(jìn)行改造,讓這些細(xì)胞具備對癌細(xì)胞更有效、更精準(zhǔn)的免疫能力,改造后的免疫細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后,它們會定向消滅癌細(xì)胞。這類療法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TIL)等。 經(jīng)過數(shù)十年的研究,大浪淘沙始到金,眼下有出色臨床效果的是TCR-T、CAR-T,而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被證明是無效的,而NK、CAR-NK、TIL等技術(shù)還有待成熟,有待進(jìn)一步完善。 DC-CIK療法 談到DC-CIK療法,“魏則西事件”不得不提。2016年5月,一個年輕人的去世,曾經(jīng)點(diǎn)燃了舉國的怒火,引燃了一場席卷全國、波及腫瘤治療全行業(yè)的大整頓。這個年輕人,就是魏則西,晚期滑膜肉瘤患者,他所接受的治療就是“DC-CIK”的腫瘤免疫細(xì)胞治療。 因?yàn)榍笊那?,魏澤西及其家人被無良的商家和昧心的假醫(yī)生合謀欺騙,支付了巨額的花費(fèi),而病魔依然肆虐。臨死之前,魏澤西在網(wǎng)上留下了憤怒的質(zhì)問“什么是人性最大的惡?”。可以這么說,公眾開始熟悉“腫瘤免疫療法”,始于這一事件,媒體聚焦于這一領(lǐng)域也始于這一事件。 DC-CIK療法是一種療效尚未明確、國外已經(jīng)淘汰多年的腫瘤免疫治療。DC細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞)的發(fā)現(xiàn)者是洛克菲勒大學(xué)教授Ralph Steinman,他在2007年患上胰腺癌后,先后采用了三種基于DC細(xì)胞的試驗(yàn)性腫瘤疫苗治療(不是單純的DC-CIK療法),使其生命延長了4年,遠(yuǎn)高于一般患者的數(shù)周到數(shù)月。然而,這種類似于“打雞血”的T細(xì)胞回輸療法,在國外已經(jīng)探索和改良了三四十年,在國內(nèi)已經(jīng)紅火了十幾年,卻最終被證實(shí)無效,是國內(nèi)病友上當(dāng)受騙最多的“重災(zāi)區(qū)”。 “魏則西事件”讓我們知道,并非所有打著“免疫療法”旗號的方法都靠譜?!拔簞t西事件”無疑給免疫療法蒙上了一層陰影,但我們不能以偏概全,因噎廢食。一方面政府需要加強(qiáng)監(jiān)管,防止無效療法泛濫;另一方面,患者家庭自己要多關(guān)注和了解被證明有效的免疫療法。 TCR-T療法 TCR-T和CAR-T這兩種技術(shù)的共同點(diǎn)在于通過基因改造的手段提高T細(xì)胞受體對特異性癌癥細(xì)胞抗原的識別能力和進(jìn)攻能力,因此也都統(tǒng)稱為“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù),但兩者所使用的方法是不同的。 打一個簡單的比喻。CAR-T是一種“換頭”技術(shù),它把TCR的“頭”直接換成一個特異性的抗體,這樣就可以讓T細(xì)胞在抗體的指引下直接進(jìn)攻癌細(xì)胞。和CAR-T這種大手筆的改動相比,TCR-T可以說只是簡單地“理了理發(fā)”,做做修飾和改造。當(dāng)然用來“理發(fā)”的T-細(xì)胞并非任何T細(xì)胞,而是對癌細(xì)胞有一定的識別能力的T細(xì)胞,但它們的識別能力通常較弱。通過部分基因修改的方法來提高這些TCR對相應(yīng)癌細(xì)胞抗原的“親和力”和戰(zhàn)斗力,就形成了TCR-T技術(shù)。 比如Adaptimmune公司聯(lián)合研發(fā)的TCR-T藥物,針對有NY-ESO-1過量表達(dá)的多發(fā)性骨髓瘤患者。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示80%的多發(fā)性骨髓瘤患者有了很好的臨床應(yīng)答,其中70%的患者達(dá)到完全或接近完全應(yīng)答,平均無進(jìn)展生存期達(dá)到了19個月。這樣的結(jié)果可以說是非常令人振奮的。 CAR-T療法 我們來看遠(yuǎn)隔重洋的另外一個正能量的故事。2012年,賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June教授,開始了一項(xiàng)叫做嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)技術(shù)應(yīng)用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的研究,治療的第一個病人是一個7歲的女孩,名字叫Emily Whitehead。 這個小姑娘經(jīng)歷九死一生,奇跡般獲得了新生。從那以后,CAR-T技術(shù)名聲大噪。四五年過去了,原本已經(jīng)無藥可治的Emily,依然健康地活著,她的家人和醫(yī)生團(tuán)隊(duì),一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金會,還受到了美國奧巴馬總統(tǒng)的親切接見。Emily和她的基金會,儼然成了CAR-T技術(shù)的“代言人”。 CAR-T技術(shù)究竟是什么呢? CAR-T療法的概念最早來自于Zelig Eshhar教授,他提出將抗體的輕重鏈連接到T細(xì)胞表面TCR的恒定區(qū)上,隨后又將scFv(T細(xì)胞表達(dá)的抗體單鏈的的可變區(qū))替換輕重鏈,避免了多次重復(fù)的轉(zhuǎn)基因,這就是第一代CAR-T療法。其實(shí)質(zhì)是將嵌合抗原受體(CAR)導(dǎo)入T細(xì)胞中從而產(chǎn)生腫瘤特異性識別的T細(xì)胞。一旦T細(xì)胞表達(dá)這種受體,便可用單個融合分子與抗原進(jìn)行特異性結(jié)合并激活T細(xì)胞。這一技術(shù)最重要的一點(diǎn),能夠在相對較短的時間內(nèi)產(chǎn)生大量有腫瘤殺傷效力的T細(xì)胞,從而使得這一技術(shù)走向臨床。 迄今為止,CAR-T技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到了第三代,最成功的莫過于選擇CD19這個B細(xì)胞抗原做靶標(biāo)了,CAR-T的光芒注定開始閃耀,在慢性粒細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中取得了顯著的療效。 目前,諾華(Norvatis)以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T療法藥物CTL019已經(jīng)獲得了美國FDA頒發(fā)的優(yōu)先審評資格,有望在近期上市,治療兒童或年輕人中復(fù)發(fā)或難治性的急性B細(xì)胞型淋巴性白血病。2017年4月,CTL019又獲得了美國FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定,治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。 Kite Pharma不甘落后也完成了其以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T候選藥物KTE-C19的生物制品許可申請的機(jī)動送審。 在國內(nèi),CAR-T的臨床試驗(yàn)領(lǐng)先的是中國人民解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院),使得中國研發(fā)團(tuán)隊(duì)躋身于全球CAR-T細(xì)胞技術(shù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的前列。已公布的關(guān)于CAR-T CD19 針對急性淋巴細(xì)胞白血病,CAR-T CD20針對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤以及CAR-T CD30治療霍奇金淋巴瘤的三項(xiàng)I期臨床數(shù)據(jù),初步顯示了301醫(yī)院CAR-T細(xì)胞靶向腫瘤免疫療法相對安全、可行和有效。 CAR-T療法帶來的不良反應(yīng)不容忽視 最顯著的毒性就是細(xì)胞因子釋放綜合征,又稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴,細(xì)胞因子的大量釋放引起炎癥,臨床表現(xiàn)為惡心、高熱、肌痛、不穩(wěn)定的低血壓和呼吸衰竭。 另外一個不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性,臨床表現(xiàn)為譫妄、語言障礙、運(yùn)動障礙、緘默癥和癲癇發(fā)作。 此外還存在引起自身免疫性疾病的風(fēng)險。 有一點(diǎn)是明確的,雖然以CAR-T為代表的新型腫瘤免疫細(xì)胞治療已經(jīng)在血液腫瘤中取得了不俗的療效。但是,至今尚未有一款腫瘤免疫細(xì)胞治療,獲得歐美國家的上市許可。目前,在國外,都是以免費(fèi)的、自愿的臨床試驗(yàn)的方式做深入的研究和探索。 去年“魏澤西事件”爆發(fā)后,國家衛(wèi)計委明確規(guī)定:任何類型的腫瘤免疫細(xì)胞治療,在全世界范圍內(nèi),都沒有正式上市,在國內(nèi)也同樣處于臨床研究階段,不得收費(fèi);未來,將按照藥品管理,只有經(jīng)過科學(xué)、規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)確認(rèn)其安全性和有效性,獲得有關(guān)部門的正式批準(zhǔn)之后,方可大規(guī)模推廣。 說說CAR-T在實(shí)體瘤中的臨床應(yīng)用和實(shí)踐。 2015年,Novartis/UPenn(制藥巨頭諾華公司和美國賓夕法尼亞大學(xué))在AACR2015上公布了CART-meso的初步臨床結(jié)果,表明CAR-T療法的安全性和有效性在實(shí)體瘤方面同樣值得期待。研究人員使分離獲得的T細(xì)胞識別一種名叫間皮素(mesothelin)的蛋白,這種蛋白在多種實(shí)體瘤中都有高表達(dá)。5名多種療法均告失效的受試患者,安全性基本沒有問題,不良反應(yīng)主要是敗血癥、氣短及白細(xì)胞水平升高。2名受試者影像上略有好轉(zhuǎn),持續(xù)有效時間比較短。 一石激起千層浪,有人認(rèn)為是好消息,有人認(rèn)為是壞消息。面對并不驚艷的結(jié)果,總會找一些理由來鼓舞我們繼續(xù)前行。 首先,這次的I期臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)評價指標(biāo)是安全性,采用的是傳統(tǒng)的“3 3”劑量爬坡方案,劑量范圍從1-3×107/m2到1-3×108/m2,這個劑量不算高。在安全為主的前提下,劑量保守是必須的。 2 其次,間皮素在多種實(shí)體瘤中高表達(dá),正常組織也有表達(dá),并且Novartis/UPenn構(gòu)建CAR采用的ScFv為鼠原性的,具有一定的免疫原性,其有被自身免疫系統(tǒng)排出的可能,限制了持續(xù)存在,而Juno/MSKCC針對間皮素的CAR采用的人源化的scFv,不妨再期待一下。 3 再者,CAR-T在實(shí)體瘤發(fā)揮作用需要浸潤到實(shí)體瘤并克服腫瘤微環(huán)境的抑制作用,雖然在腫瘤部位和外周血中發(fā)現(xiàn)了CAR-T,但其與CD19 CAR-T的水平相差甚遠(yuǎn),什么原因限制了CART-meso的持續(xù)存在和擴(kuò)增呢?已經(jīng)在研發(fā)一些增強(qiáng)歸巢和轉(zhuǎn)運(yùn)能力的CAR-T,打破腫瘤微環(huán)境的CAR-T,這些CAR-T的結(jié)果也許值得我們期待。 此外,試驗(yàn)評價主要終點(diǎn)的ORR可能不是免疫治療的一個比較好的指標(biāo),大多數(shù)免疫治療的終點(diǎn)評價指標(biāo)為OS。 4 最后,我們對CAR-T的了解可能還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。 在ASCO2015年4月的快報上報道了CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的一個臨床結(jié)果。這個由Baylor醫(yī)學(xué)院Nabil Ahmed醫(yī)生主導(dǎo)的臨床實(shí)驗(yàn)共招募了17位復(fù)發(fā)的Her-2陽性肉瘤病人。CAR-T細(xì)胞是針對Her-2設(shè)計。給藥從104細(xì)胞/每平方米體表面積的起始劑量開始一直升到108細(xì)胞/每平方米體表面積,沒有發(fā)現(xiàn)顯著的藥物毒性。在所檢測的9位患者中有7位病人血液中檢測到CAR-T細(xì)胞存活超過六周的證據(jù),中位總存活期為10個月,其中一位病人觀察到腫瘤超過90%壞死的臨床表現(xiàn)。 對于CAR-T來說,安全性是第一道坎。在其開發(fā)過程中,超敏反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴一度被FDA叫停并終止臨床,所以這個報道是令人鼓舞的。至于有效性,尚難評估,一是樣本量太小,二是那例發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死的病例尚無CAR-T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)浸潤的資料。CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤還有許多的坎,比如藥靶,比如CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的量等。不過,萬事開頭難,過了安全性這一關(guān),后面的路就能繼續(xù)走下去。 301醫(yī)院于2015年底公布團(tuán)隊(duì)在CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤方面的臨床研究數(shù)據(jù),初步顯示了301醫(yī)院CAR-T細(xì)胞靶向?qū)嶓w瘤方面的安全性和可行性。 近期,在肝癌中靶向GPC3、在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中靶向EphA2陽性、在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中靶向EGFRvIII陽性、靶向MUC1陽性實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞免疫治療等都處在臨床招募中。 鑒于CAR-T在血液腫瘤大放異彩,實(shí)體瘤的CAR-T也被賦予了很高的期待,希望可以復(fù)制血液腫瘤的傳奇可以理解,但是腫瘤和免疫的復(fù)雜性,離真正應(yīng)用于實(shí)體瘤還相距很遠(yuǎn),我們需要理性看待,給予時間和耐心。 癌癥患者交流群 癌度已經(jīng)細(xì)分出肺部腫瘤群、小細(xì)胞肺癌群、婦科腫瘤群、胃腸腫瘤群、肝膽腫瘤群、血液病淋巴瘤群以及食管癌群,并在各群配備專業(yè)人士幫助大家解決治療過程中的各種問題。 |
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