血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）是一個(gè)86kD的酶二聚體，其作用是催化肌酸和三磷酸腺苷反應(yīng)形成磷酸肌酸和二磷酸腺苷，這一反應(yīng)對(duì)細(xì)胞能量產(chǎn)生和代謝至關(guān)重要。CK包含3個(gè)亞型，分別為CK-MM（主要存在于骨骼肌）、CK-MB（存在于心?。┖虲K-BB（存在于腦組織）。血清CK檢測(cè)值是這3個(gè)亞型的總水平。血清CK水平升高是一種常見的臨床現(xiàn)象，通過對(duì)CK3種亞型進(jìn)行分解檢測(cè)，可以大致確定導(dǎo)致血清CK升高的原因。在實(shí)際的臨床工作中，心肌損害引起的血清CK-MB水平升高最為常見，其次是大面積卒中引起的血清CK-BB水平升高，而神經(jīng)肌病相關(guān)的血清CK-MM水平升高相對(duì)少見。

輕微癥狀/無癥狀高CK血癥（paucisymptomatic or asymptomatic hyperCKemia）是指無特異癥狀和體征的血清CK水平升高。神經(jīng)科醫(yī)生經(jīng)常會(huì)被要求對(duì)此進(jìn)行鑒別診斷，多數(shù)情況下這是一項(xiàng)高難度的具有挑戰(zhàn)性的工作。2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）發(fā)布了“輕微癥狀/無癥狀高CK血癥診斷方法”的操作指南，這是迄今為止唯一的相關(guān)實(shí)用性指南。鑒于該指南自發(fā)表至今已有6年，本文旨在對(duì)該指南進(jìn)行解讀以及對(duì)相關(guān)最新進(jìn)展進(jìn)行要點(diǎn)補(bǔ)充，以期為臨床醫(yī)生處理這一棘手問題提供幫助。

EFNS“輕微癥狀/無癥狀高CK血癥診斷方法”指南工作組成員檢索了Medline數(shù)據(jù)庫中1966-2009年發(fā)表的有關(guān)輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的指南及文獻(xiàn)，以及所有涉及表現(xiàn)為無癥狀高CK血癥肌病的文獻(xiàn)；同時(shí)，查閱了Cochrane圖書館和美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（American Academy of Neurology，AAN）有關(guān)高CK血癥的指南。對(duì)初步檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行文摘閱讀，篩選出相關(guān)文獻(xiàn)；采用EFNS推薦的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)指南對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，篩選出證據(jù)質(zhì)量級(jí)別為Ⅳ級(jí)的研究以及唯一的相關(guān)指南。最后，結(jié)合工作組成員的專家共識(shí)，編寫指南。筆者采用相同的檢索策略，對(duì)2010-2016年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，旨在對(duì)該指南進(jìn)行補(bǔ)充說明。

2.1 高CK血癥的定義及啟動(dòng)篩查的臨界點(diǎn)

指南認(rèn)為，目前由血清CK檢測(cè)方法制造商提供的血清CK正常值并不能準(zhǔn)確反映總體人群的情況，主要是因?yàn)槿訒r(shí)未將一些可能影響血清CK的重要參數(shù)如年齡、性別、種族和運(yùn)動(dòng)情況等納入考量，導(dǎo)致的結(jié)果是許多正常個(gè)體被錯(cuò)誤地解讀為患有高CK血癥，帶來不必要的檢查或無法使用他汀類藥物。鑒于設(shè)定一個(gè)CK值上限，并以此作為啟動(dòng)篩查可能的亞臨床肌肉疾病的臨界點(diǎn)至關(guān)重要，因此確定不同種族和性別人群的血清CK值的第97.5百分位值即成為首要工作。許多研究已對(duì)血清CK值在人群中的分布情況進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果均提示血清CK值存在顯著的種族和性別差異，其中非洲裔人群高于白種人，男性高于女性。指南推薦采用荷蘭的研究數(shù)據(jù)作為確定血清CK正常值上限（upper limit of normal，ULN）的基礎(chǔ)資料：非黑種人女性為217U/L，非黑種人男性為336U/L，黑種人女性為414U/L，黑種人男性為801U/L。荷蘭的這項(xiàng)研究是迄今為止樣本量最大的有關(guān)隨機(jī)人群經(jīng)運(yùn)動(dòng)校正的血清CK值分布的研究。有證據(jù)表明，這些數(shù)據(jù)可被推廣應(yīng)用于其他國(guó)家的人群，因此建議以該研究的數(shù)據(jù)取代血清CK檢測(cè)方法制造商所提供的血清CK ULN。

在實(shí)際的臨床工作中，臨床醫(yī)生往往會(huì)忽視略高于ULN（第97.5百分位值）的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果，而一般情況下也不會(huì)帶來不良的臨床結(jié)局。根據(jù)荷蘭研究的結(jié)果，指南推薦將啟動(dòng)針對(duì)肌肉疾病進(jìn)行篩查的臨界點(diǎn)設(shè)定為血清CK ULN的1.5倍，而不是ULN，如此可使篩查人數(shù)減少約50%，可以極大地提高篩查的特異度，且敏感度的降低有限（表1）。2013年的一項(xiàng)挪威人群研究對(duì)這項(xiàng)推薦意見進(jìn)行了驗(yàn)證，支持將血清CKULN的1.5倍作為篩查臨界點(diǎn)。

2.2 輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的定義

在排除非肌病性的高CK血癥后，輕微癥狀的高CK血癥的定義為高CK血癥，缺少任何客觀的肌肉疾病體征（如肌無力、肌萎縮、肌肥大或肌強(qiáng)直），但存在非特異的、模糊的神經(jīng)肌肉癥狀（如肌痛、過度疲勞、運(yùn)動(dòng)不耐受、痙攣和僵硬）。無癥狀的高CK血癥系指無任何神經(jīng)肌肉癥狀或體征的高CK血癥。輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者是一個(gè)異質(zhì)性的群體，包含正常個(gè)體、亞臨床肌病患者和特發(fā)性高CK血癥患者。特發(fā)性高CK血癥最早由ROWLAND等提出，定義為持續(xù)性高CK血癥，但采用當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)室檢查方法無法發(fā)現(xiàn)臨床、神經(jīng)生理或組織病理的神經(jīng)肌肉疾病的證據(jù)。此后，有研究者對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，增加了包括甲狀腺功能正常、無神經(jīng)肌病家族史、無升高CK藥物使用史、無肌內(nèi)注射史，且排除抗肌萎縮蛋白病攜帶者。有研究證據(jù)表明，特發(fā)性高CK血癥至少部分是家族性的，呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳樣分布。一項(xiàng)大樣本的研究提示，特發(fā)性高CK血癥發(fā)生率約為0.71%。

3.1 非肌病性高CK血癥

3.1.1 中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變的高CK血癥

血清CK值升高可以出現(xiàn)在無原發(fā)肌肉疾病的個(gè)體。當(dāng)中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，肌肉可被繼發(fā)性累及。例如，在肌萎縮側(cè)索硬化、遺傳性脊肌萎縮癥III/IV型、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、球脊肌萎縮以及一些周圍神經(jīng)病中可以出現(xiàn)高CK血癥。鑒于有臨床病史及相應(yīng)的體征，因此易于診斷。

3.1.2 無原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病的高CK血癥

血清CK值升高可以出現(xiàn)在無原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病的患者中（表2）。指南推薦了一個(gè)針對(duì)輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者在無法對(duì)其高CK血癥作出醫(yī)學(xué)解釋時(shí)進(jìn)行診斷的流程，旨在篩選出需要接受肌肉活檢的患者（圖1）。

3.2 輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的肌肉活檢診斷

3.2.1 肌肉活檢的診斷效率

病因明確的肌病患者僅表現(xiàn)為孤立的高CK血癥的情況極少。表3列出了已發(fā)表的文獻(xiàn)所記載的表現(xiàn)為孤立的輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的肌源性疾病。指南對(duì)篩選出的回顧性研究進(jìn)行了輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者病因的分析。這些研究排除了非神經(jīng)肌肉疾病以及有神經(jīng)肌肉疾病家族史的高CK血癥患者。指南認(rèn)為，回顧性研究的證據(jù)級(jí)別雖不如前瞻性研究，但可能代表了真實(shí)世界的實(shí)際情況。這些研究的結(jié)果顯示，8%-63%的患者可以通過肌肉活檢明確診斷或提出可能的診斷；肌肉活檢所有檢測(cè)結(jié)果均為陰性的占8%-55%；肌肉活檢發(fā)現(xiàn)非特異性肌病樣改變但不能據(jù)此作出明確診斷的占16%-83%。指南認(rèn)為，各項(xiàng)研究最終確診數(shù)據(jù)的差異可能源于患者年齡、血清CK值升高水平和肌肉活檢檢測(cè)指標(biāo)的差異。因此，指南對(duì)其中3項(xiàng)較大規(guī)模的研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，以縮小確診患者的比例范圍。這些研究的入組患者人數(shù)均超過100例，且開展了全面的檢測(cè)，除肌肉常規(guī)組織學(xué)和組織化學(xué)檢測(cè)以外，還包括免疫組織化學(xué)、呼吸鏈和糖酵解酶檢測(cè)。在這3項(xiàng)研究納入的共323例患者中，確診92例（28%），顯示異常的非特異性肌病活檢結(jié)果的有138例（43%），肌肉活檢結(jié)果正常的有93例（29%）。

此外，對(duì)所有這些研究中確診的121例患者的具體肌病種類進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最常見的是代謝性肌病（42%）和亞臨床肌營(yíng)養(yǎng)不良（21%）。推測(cè)前者可能是因?yàn)榧〔”旧頍o癥狀或僅有輕微癥狀，后者則可能是因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者的確診年齡是在20歲之前，而此時(shí)處于尚未出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)的前期階段。指南認(rèn)為，盡管只有極少部分的經(jīng)確診的肌病有特異性的治療方法，但是準(zhǔn)確地診斷出尚缺乏治療方法的肌病后，仍可以通過開展預(yù)后討論、潛在并發(fā)癥（可以被治療的并發(fā)癥，如心肌病和呼吸肌累及等）的預(yù)防和治療以及遺傳咨詢等使患者及其家庭獲益。

3.2.2 提示肌肉活檢可能產(chǎn)生陽性診斷結(jié)果的參數(shù)

第一，血清CK值的升高水平。FERNANDEZ等發(fā)現(xiàn)，血清CK值超過ULN的10倍，可以顯著提高肌肉活檢獲得確診線索的可能性。PRELLE等認(rèn)為，血清CK值超過ULN的5倍且年齡小于24歲，肌肉活檢確診的可能性增加。FILOSTO等則認(rèn)為，血清CK值應(yīng)超過ULN的7倍。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，血清CK值正常與肌肉活檢正常顯著相關(guān)。據(jù)此，指南認(rèn)為血清CK值超過正常值3倍時(shí)應(yīng)進(jìn)行肌肉活檢。2013年挪威的一項(xiàng)研究為這一推薦值提供了證據(jù)。該研究對(duì)120例高CK血癥患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)97%的血清CK值低于正常值3倍的個(gè)體的隨訪結(jié)果正常，而≥血清CK正常值3倍的4例患者在隨訪期間被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了引起血清CK值升高的原因，包括肌病1例、酗酒2例以及感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病1例，由此認(rèn)為采用≥血清CK正常值3倍作為針對(duì)性肌肉活檢的啟動(dòng)點(diǎn)并不會(huì)降低敏感度。

第二，肌電圖的作用。除了一些罕見的病癥如強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良以外，肌電圖通常不能提供除運(yùn)動(dòng)單位生理學(xué)以外的診斷信息。PRELLE等對(duì)100例患者同時(shí)進(jìn)行肌電圖檢查和肌肉活檢，結(jié)果顯示肌電圖檢查的敏感度為73%，而異常的肌電圖檢查結(jié)果增加了肌肉活檢檢出異常的概率；肌電圖檢查的特異度僅為53%，肌電圖檢查結(jié)果異常的患者可獲得正常的肌肉活檢結(jié)果。這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)提供的異常肌電圖的陽性預(yù)測(cè)值為51%（異常肌電圖對(duì)輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者出現(xiàn)異常肌肉活檢結(jié)果的預(yù)測(cè)可能性），正常肌電圖的陰性預(yù)測(cè)值為74%（正常肌電圖提示正常肌肉活檢結(jié)果的預(yù)測(cè)可能性）。另一項(xiàng)僅包含19例患者的小樣本研究則給出了較為樂觀的結(jié)果，肌電圖的敏感度和特異度分別為92%和100%，異常肌電圖的陽性預(yù)測(cè)值為100%，正常肌電圖的陰性預(yù)測(cè)值為80%。盡管后一項(xiàng)研究因?yàn)闃颖玖窟^小而缺乏說服力，但值得注意的是，這2項(xiàng)研究均提示正常肌電圖有很高的陰性預(yù)測(cè)值（74%-80%）。指南認(rèn)為，有限的證據(jù)表明在正常肌電圖的情況下，肌肉活檢的診斷價(jià)值較小。

第三，臨床征象。FERNANDEZ等發(fā)現(xiàn)年齡小于15歲的患者更有可能通過肌肉活檢獲得確診，其他可提高確診率的潛在因素包括女性和輕微癥狀（但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。FILOSTO等的研究表明，在輕微癥狀的高CK血癥患者中，孤立的靜息肌痛無診斷價(jià)值，但運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌痛可能具有一定的提示意義。2013年挪威的一項(xiàng)研究隨訪了120例高CK血癥患者和130例正常對(duì)照者，其中71%的高CK血癥患者和54%的正常對(duì)照者存在非特異性的肌病癥狀（肌痛、肌僵直或痙攣），比較的結(jié)果顯示存在非特異性肌病癥狀不能增加臨床肌病的檢出率。

4.1 總體預(yù)后

D’ADDA等對(duì)55例未能確診的輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者進(jìn)行了7.47年的隨訪，發(fā)現(xiàn)除1例進(jìn)展為肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良以外，其余54例均保持輕微癥狀/無癥狀狀態(tài)，另有5例明確了導(dǎo)致高CK血癥的病因。PRELLE等的研究中，55例未能確診的無癥狀高CK血癥患者接受了6年的隨訪，大多數(shù)（78%）患者仍長(zhǎng)期表現(xiàn)為低水平的高CK血癥，僅少數(shù)（22%）患者的血清CK值恢復(fù)正常；1例被確診為肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良，1例被確診為抗肌萎縮蛋白攜帶者。另一項(xiàng)更早期的長(zhǎng)期隨訪研究對(duì)23例特發(fā)性高CK血癥患者進(jìn)行了平均7.2年的隨訪，除1例發(fā)展為軸索性神經(jīng)病以外，其余患者均未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常。該組患者在隨后的6年隨訪中，有2例又被確認(rèn)為小窩蛋白3基因突變者。結(jié)合上述研究結(jié)果，指南認(rèn)為此類患者的遠(yuǎn)期預(yù)后良好。

4.2 惡性高熱風(fēng)險(xiǎn)

惡性高熱除了可以發(fā)生于中央軸空病以外，也可以孤立存在，而部分惡性高熱患者可以伴有高CK血癥。這里需要解決的問題是，無癥狀的高CK血癥患者在其他檢查均為陰性的情況下，罹患惡性高熱的可能性有多大。目前有關(guān)這方面的研究還很少。WEGLINSKI等報(bào)道，49%（24/49）的無癥狀高CK血癥患者的體外收縮實(shí)驗(yàn)（in vitro contracture test）結(jié)果呈陽性，其中大多數(shù)在使用全身麻醉劑時(shí)未出現(xiàn)并發(fā)癥。MALANDRINI等則在37例無癥狀高CK血癥患者中發(fā)現(xiàn)1例疑似以及1例可能的惡性高熱患者。當(dāng)前的現(xiàn)實(shí)是，很少有機(jī)構(gòu)能夠開展惡性高熱的確診性檢查（包括體外收縮實(shí)驗(yàn)、突變基因檢測(cè)和微滲析技術(shù)等），并且檢測(cè)的敏感度和特異度均不確定，檢測(cè)方法在不同國(guó)家與機(jī)構(gòu)之間也存在巨大差異。指南認(rèn)為，較為實(shí)際的做法是認(rèn)可所有原因不明的無癥狀高CK血癥患者均存在發(fā)生惡性高熱的可能，應(yīng)遵循恰當(dāng)?shù)穆樽碇改希瑫r(shí)對(duì)其家庭成員進(jìn)行相關(guān)評(píng)估及給出建議。

輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的診斷步驟（基于可獲取的有限數(shù)量的證據(jù)級(jí)別為IV級(jí)的研究以及指南工作組的專家共識(shí)，C級(jí)推薦）：（1）高CK血癥的定義為血清CK值高于ULN的1.5倍；（2）對(duì)照表2，逐一排除可以導(dǎo)致血清CK值升高的非神經(jīng)肌肉疾病和非肌病性疾?。唬?）詢問所有神經(jīng)肌肉疾病、高CK血癥或惡性高熱相關(guān)家族史；（4）間隔1個(gè)月復(fù)查血清CK值（檢測(cè)前7d避免劇烈運(yùn)動(dòng)），以證實(shí)高CK血癥持續(xù)存在，并排除正常運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的血清CK值升高；（5）如果復(fù)查結(jié)果證實(shí)為高CK血癥，則進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)和肌電圖檢查；（6）存在以下情況時(shí)可以考慮對(duì)高CK血癥患者進(jìn)行肌肉活檢，包括肌電圖異常提示肌源性改變、血清CK值高于正常值3倍、年齡小于25歲、同時(shí)存在運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌痛或運(yùn)動(dòng)不耐受、血清CK值不到正常值3倍的女性高CK血癥（攜帶Duchenne/Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良突變基因的可能）（肌肉活檢之前應(yīng)先進(jìn)行血淋巴細(xì)胞的DNA分析，而目前多重探針擴(kuò)增分析可以識(shí)別70%的攜帶者且識(shí)別率逐漸提高，同時(shí)引入遺傳咨詢服務(wù)）；（7）血清CK值不到正常值3倍的男性高CK血癥患者如果擔(dān)心罹患神經(jīng)肌肉疾病，也可選擇進(jìn)行肌肉活檢，或在神經(jīng)科接受隨訪；（8）肌肉活檢檢測(cè)指標(biāo)包括組織學(xué)和組織化學(xué)檢測(cè)[蘇木精-伊紅染色、改良Gomori染色、油紅O染色、過碘酸-希夫染色、三磷酸腺苷酶（pH 9.4、4.2和4.6）、琥珀酸脫氫酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸酶、細(xì)胞色素C氧化鎂、肌磷酸化酶、酸性磷酸酶]以及免疫組織化學(xué)檢測(cè)（抗肌萎縮蛋白，α、β、γ、δ肌聚多糖，dysferlin，小窩蛋白3，主要組織相容性復(fù)合物1，α-肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖），然后根據(jù)初步檢測(cè)結(jié)果可以進(jìn)一步開展蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)、酶學(xué)檢測(cè)、線粒體DNA檢測(cè)以及核DNA檢測(cè)，因此需要保留冰凍切片以及血液標(biāo)本以備后續(xù)檢測(cè)。

神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志  2016年6月第12卷第2期