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長(zhǎng)QT間期綜合征(LQTS)臨床上一般按其病因分為遺傳性和獲得性，按其惡性心律失常發(fā)生機(jī)理又可分為長(zhǎng)間隙依賴(lài)性和兒茶酚胺依賴(lài)性?xún)纱箢?lèi)。近年來(lái)分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，遺傳性LQTS的致病基因已被確定。一項(xiàng)自1979年開(kāi)始的國(guó)際多中心LQTS登記的研究報(bào)告亦已陸續(xù)發(fā)表。因而在LQTS的發(fā)病機(jī)理和臨床診治的認(rèn)識(shí)上都有很大進(jìn)展，本文就此作一簡(jiǎn)述。 1、LQTS的分子生物學(xué) 目前已證明遺傳性LQTS的相關(guān)基因有4個(gè)類(lèi)型(見(jiàn)圖1)。由這些相關(guān)基因變異而引起的LQTS亦依次分為4個(gè)亞型：①LQT1的相關(guān)基因位于第11對(duì)染色體p15.5位，是KVLQT1基因。該基因調(diào)控心室肌外向延遲鉀整流的緩慢成分IKs。此基因變異使IKs變小，復(fù)極延緩而QT延長(zhǎng)。②LQT2的相關(guān)基因是位于第7對(duì)染色體q35-36位的HERG基因，調(diào)控延遲鉀整流電流的快速成分IKr。該基因變異使外向電流IKr變小或消失，QT延長(zhǎng)。③LQT3的相關(guān)基因是位于第3對(duì)染色體上p21-24位的SCN5A基因。已證實(shí)SCN5A基因是心臟鈉通道調(diào)控基因，該基因變異影響鈉通道激活。LQT3病人在該基因上有3個(gè)變異點(diǎn)(見(jiàn)圖2)，S取代N(N/S)，H取代R(R/H)，以及由此引起3個(gè)氨基酸的切除(∧KPQ)。N/S和R/H引起鈉通道重開(kāi)放離散(開(kāi)放時(shí)間不一致)，而∧KPQ則既影響重開(kāi)放離散，也引起持續(xù)的小的內(nèi)向電流。SCN5A基因變異總的是引起平臺(tái)期延長(zhǎng)。④LQT4是位于第4對(duì)染色體q25-27位，但其基因尚未被克隆，作用亦不清楚。 LQTS的臨床表現(xiàn)和以上分子生物學(xué)分類(lèi)的關(guān)系，目前已有幾組小樣本人群的研究報(bào)告。從初步結(jié)果分析，LQT1和LQT2多屬于兒茶酚胺依賴(lài)性，病人的暈厥和室性心律失常大多和運(yùn)動(dòng)或精神緊張有關(guān)。LQT3則多為長(zhǎng)間隙依賴(lài)性，暈厥和惡性心律失常更多發(fā)生于休息或睡眠中。運(yùn)動(dòng)或其他原因引起的心率加快，可使LQT3病人的QT間期顯著縮短，但對(duì)LQT1和LQT2病人則不明顯。鈉通道阻斷劑慢心律等能縮短LQT3病人的QT間期，對(duì)LQT1和LQT2病人則無(wú)效。而增加細(xì)胞外鉀濃度能縮短LQT1和LQT2病人的QT間期。這些可作為L(zhǎng)QT3和LQT2病人的鑒別方法?！? 2、LQTS的診斷 LQTS的相關(guān)基因雖然已基本被確定，但由于方法的局限性及費(fèi)時(shí)耗資，目前尚不能直接用于臨床，作為常規(guī)診斷目前仍主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)?！? QT間期：傳統(tǒng)認(rèn)為QTc＞440 ms為QT間期延長(zhǎng)。但最近的一些資料表明，在女性人群中QTc的上限至450 ms仍是正常的。Gerson等報(bào)道在287例LQTS病人中，有6％QTc正常。Vienceu等的兩組報(bào)道中，肯定的LQTS基因變異者，首次心電圖QTc均＜440 ms。Crampton等在1979年開(kāi)始的國(guó)際LQTS多中心登記研究，主要登記隨訪遺傳性LQTS病人，1994年報(bào)告在已登記的1345個(gè)家族成員中，459個(gè)先證者QTc＜440 ms，其中5％有心臟靜止等惡性心律失常發(fā)生。最近一些資料還表明LQT1和LQT2病人中QTc正常者相對(duì)較多見(jiàn)，而LQT3則QTc正常者較少。表明，常規(guī)心電圖上QTc正常者，并不能除外LQTS。因此，QTc值不能作為診斷LQTS的“金標(biāo)準(zhǔn)”?！? T波改變：LQTS不僅引起心室肌復(fù)極時(shí)程的改變，同時(shí)亦引起復(fù)極波形態(tài)變化，其中最主要的是T波電交替和T波切跡。T波電交替是T波的極性或振幅的逐搏交替，可以在靜息時(shí)短暫出現(xiàn)，但更多見(jiàn)于運(yùn)動(dòng)或精神緊張時(shí)，且常是在尖端扭轉(zhuǎn)型室速(Tdp)發(fā)生前出現(xiàn)(見(jiàn)圖3)。因此，T波電交替目前已成為臨床醫(yī)師識(shí)別高危病人的一個(gè)重要而且非常直觀的指征。T波切跡提示心室肌復(fù)極不同步，在心前導(dǎo)聯(lián)最明顯。一組相同年齡和性別的對(duì)照研究顯示，T波切跡在LQTS組較正常組更常見(jiàn)(62％比15％，P＜0.001)，而在運(yùn)動(dòng)恢復(fù)期可達(dá)85％比3％(P＜0.0001)。所以T波切跡已作為L(zhǎng)QTS的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)?！? 竇性靜止：LQTS病人常可突然發(fā)生＞1.2 s的竇性靜止。在竇性靜止前常無(wú)心率的改變，與竇性心律不齊無(wú)關(guān)。在LQT3病人則在竇性靜止后常伴有T波切跡，隨后反復(fù)出現(xiàn)室早直至Tdp。左星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)不影響竇性靜止，但能消除T波切跡及隨后的室性心律失常。提示LQTS的長(zhǎng)間歇依賴(lài)性室性心律失常其心室復(fù)極改變和兒茶酚胺相關(guān)，而不涉及β受體?！? 心率：早在1975年就發(fā)現(xiàn)大多數(shù)遺傳性LQTS病人的心率低于正常人群。尤在兒童明顯。近年來(lái)更證明遺傳性LQTS病人在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)，其心率低于正常相應(yīng)性別、年齡在該運(yùn)動(dòng)量時(shí)應(yīng)達(dá)到的心率。目前已知主要是右星狀神經(jīng)節(jié)參與調(diào)節(jié)心率，至今還沒(méi)有證據(jù)顯示，LQTS病人基因變異對(duì)竇房結(jié)本身的影響。 B超異常：目前已證明LQTS不但是心電疾病，只引起心電圖學(xué)異常，心臟B超檢查中亦常有異常發(fā)現(xiàn)。主要是：①心室收縮早期增厚速率增加；②心室收縮晚期增厚速率減慢而出現(xiàn)平臺(tái)期，有時(shí)可出現(xiàn)次峰。這些B超異常更常見(jiàn)于有癥狀的病人，亦是LQTS病人發(fā)生暈厥或惡性心律失常的高危指標(biāo)。因此，LQTS病人應(yīng)常規(guī)行心臟B超檢查，對(duì)發(fā)現(xiàn)以上B超異常者，宜嚴(yán)密隨訪?！? Schwartz等依據(jù)LQTS的上述臨床表現(xiàn)，對(duì)1985年由他們提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)作了修改，于1993年提出了遺傳性LQTS的新診斷標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)附表)。在此標(biāo)準(zhǔn)中，QTc延長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)修改為男性≥450 ms，而女性≥460 ms。其次QTc正常者亦能診斷為L(zhǎng)QTS。 附表 遺傳性LQTS的診斷* 一、心電圖表現(xiàn) 二、臨床表現(xiàn) 1.QTc＞480 ms 3 1.暈厥：緊張引起 2 460～470 ms 2 非緊張引起 1 ?。?50 ms(男) 1 2.先天性耳聾 0.5 2.Tdp△ 2 三、家族史 3.T波交替 1 1.家庭成員中有肯定的LQTS 1 4.T波切跡(3個(gè)導(dǎo)聯(lián)) 1 2.有＜30歲的心源性猝死(直系親屬中) 0.5 5.靜止心率低于正常2個(gè)百分位數(shù) 0.5 *引自Circulation,1993,88:782 △ 除外繼發(fā)性Tdp ?。?分為肯定的LQTS，2～3分為可能的LQTS 筆者認(rèn)為，這雖是遺傳性LQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)獲得性LQTS的診斷亦具有參考意義。如QT間期延長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)考慮男女性別的差別。再如在獲得性LQTS病人中，平時(shí)心電圖的QT常是正常的，而僅在室性心律失常發(fā)生前才出現(xiàn)明顯的QT間期延長(zhǎng)。因此，QT間期同樣不是獲得性LQTS的“金標(biāo)準(zhǔn)”，還應(yīng)注意其他重要指標(biāo)，如T波電交替和T波切跡等。T波電交替目前已是公認(rèn)的惡性室性心律失常的預(yù)兆，故應(yīng)引起重視。 3、遺傳性LQTS的治療 LQTS病人致命性心律失常大多由交感興奮性突然增加所誘發(fā)，而這多由左心臟交感神經(jīng)所介導(dǎo)。因此，抗腎上腺素能的治療可提供最好的保護(hù)。但也有一部分病人心律失常的發(fā)生是長(zhǎng)間隙依賴(lài)性的，對(duì)這部份病人的治療顯然應(yīng)和前者不同。 Schwartz等依據(jù)國(guó)際多中心LQTS登記的研究資料，總結(jié)了遺傳性LQTS的治療方案：首選β阻滯劑(βB)治療(常用心得安或nadolol)；如βB無(wú)效或有禁忌證，則采用LCSD；如能證明為長(zhǎng)間隙依賴(lài)性，則采用起搏(PM)治療+βB；如以上三項(xiàng)聯(lián)合治療(βB+LCSD+PM)也無(wú)效，則①植入自動(dòng)心臟除顫器，②試驗(yàn)性治療(鈣離子阻滯劑、補(bǔ)鉀、 α阻滯劑)，③在一些特殊病人(心率過(guò)快以及采用LCSD和βB后仍有暈厥者)行右心臟交感神經(jīng)切除術(shù)。 隨著分子生物學(xué)研究進(jìn)展，一些新的治療方案亦已見(jiàn)報(bào)道。1996年報(bào)道的一組LQT2病人在長(zhǎng)期服用鉀后，QTc、QT離散度均恢復(fù)正常，且大多數(shù)病人的T波異常也得到恢復(fù)。對(duì)LQT3病人，Schwartz等亦提出可使用鈉通道阻斷劑治療。 獲得性LQTS，其病因雖然和遺傳性的不同，但各種病因引起的LQTS，其發(fā)病機(jī)理亦均是最終影響了外向延遲整流鉀電流或內(nèi)向的鈉電流。故采用補(bǔ)鉀或鈉通道阻斷劑亦是可行的試驗(yàn)治療方案。這些新的治療方案確切療效和遠(yuǎn)期預(yù)后還有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。 國(guó)人的遺傳性LQTS相關(guān)基因是否也為上述4種?有無(wú)種族差異?我國(guó)LQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是QTc正常標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)如何確定?治療方案是否應(yīng)適用于國(guó)人的特殊性?如β阻滯劑的合理用量等，都需要我國(guó)自己的研究資料。故筆者認(rèn)為盡快建立我國(guó)的LQTS登記研究是必需的，期望能引起同道的重視。 |
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