Section 1：TMB 的相關背景介紹

蔡修宇教授：免疫檢查點抑制劑開辟了腫瘤治療的新時代，但對于生物標記物的尋找在一定程度上限制了其療效。既往研究證實TMB升高與療效呈正相關。您怎么看待這個問題？

Siraj Ali 教授：TMB的定義非常重要，它指的是一份腫瘤樣本中，所評估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù)。TMB是如何真正起作用的呢？我們知道，體細胞的突變可轉(zhuǎn)錄/表達于在RNA/蛋白水平，產(chǎn)生新的抗原，蛋白片段或多肽段等，這些新的蛋白被自身免疫系統(tǒng)識別為非自身抗原，激活T細胞，引起免疫反應。因此，當每兆堿基中累積的基因變異數(shù)目增多時，就可以產(chǎn)生很多新的抗原。目前，在很多研究中都證實TMB和腫瘤新生抗原與免疫檢查點抑制劑的療效是相關的。

蔡修宇教授：韓教授對此的觀點如何？

韓寶惠教授：TMB是本次大會討論的熱門話題。TMB是在預測腫瘤療效及篩選獲益人群方面的新嘗試，與傳統(tǒng)免疫治療以及PD-L1的檢測是互補的關系，甚至在未來具有更大的優(yōu)勢。要把TMB與驅(qū)動基因的概念區(qū)分開來。針對突變型患者，驅(qū)動基因用來預測靶向藥物療效是有效的，我們之所以討論TMB，其原因在于其對于野生型驅(qū)動基因的患者指導免疫治療具有重要作用。今年ASCO會議上有大量關于TMB的報道，彌補了之前PD-L1檢測的缺陷，我認為TMB的應用前景非常好。但目前尚無中國人TMB和療效之間相關性的數(shù)據(jù)。

Section 2：2017 ASCO TMB研究進展

蔡修宇教授：請兩位專家對摘要1972中關于非小細胞肺癌患者檢測TMB的相關內(nèi)容發(fā)表評論。

Siraj Ali 教授：摘要1972是關于NSCLC中BRAF基因融合檢測的。如剛剛韓教授所言，目前NSCLC可以分為驅(qū)動基因陽性和野生型兩類。對于驅(qū)動基因陽性的患者，如EGFR突變和ALK融合的NSCLC，這類患者的TMB通常較低，因為這類癌癥中已經(jīng)存在一個優(yōu)勢基因，所以整體的TMB較低。而TMB高的患者，驅(qū)動基因多為陰性。1972這一摘要中檢測了NSCLC中的BRAF融合，我們知道BRAF是一個重要的驅(qū)動基因，所以研究中BRAF融合的患者，TMB較低。目前，驅(qū)動基因陽性的患者，更適合接受靶向治療，如BRAF融合的患者，可能從BRAF或MEK抑制劑的聯(lián)合治療中獲益。對于驅(qū)動基因陰性，且TMB高的患者，更可能從免疫治療中獲益。此外，我們也注意到驅(qū)動基因的優(yōu)勢人群多為年輕，非吸煙，患者；而TMB高的患者特征正好與之相反。

韓寶惠教授：此項研究中在1800余例患者的分析中發(fā)現(xiàn)，BRAF這一罕見基因，除了突變還可能存在融合現(xiàn)象，與BRAF突變可能有不同的治療策略。BRAF融合的發(fā)生率較低，約0.2%，且這類患者的TMB較低，這些特征可以指導靶向治療、免疫治療。另外，TMB在惡性黑色素瘤、肺癌和大腸癌中的高表達與免疫治療的臨床療效呈正相關。對于Opdivo來講，PD-L1并不能作為預測其療效的指標，然而，最新研究發(fā)現(xiàn)在TMB高的人群中應用Opdivo，療效明顯高于TMB低的人群，也說明PD-L1和TMB是可以互補的。在這方面，我們還需要繼續(xù)積累經(jīng)驗。

蔡修宇教授：請教Siraj Ali 教授，您如何看待TMB與驅(qū)動基因之間的關系？

Siraj Ali 教授：目前的研究顯示，TMB高的患者通常沒有這類經(jīng)典的驅(qū)動基因突變。另一方面，TMB低的患者通常都合并有驅(qū)動突變，包括我們所熟知的EGFR突變，EML4-ALK融合；還有其他的罕見驅(qū)動基因如ROS1融合，BRAF融合，RET融合等。這一點對于指導我們后續(xù)的臨床治療非常有意義。隨著越來越多的免疫治療相關臨床研究的進行，在選擇入組人群時，除了要排除EGFR突變和ALK融合的患者外，ROS1融合，BRAF融合，RET融合的患者也應該排除。這類有驅(qū)動基因變異的患者更應該接受酪氨酸激酶抑制劑。

Section 3：免疫治療相關生物標志物的新趨勢

蔡修宇教授：FDA今年批準MSI-H/dMMR實體瘤患者應用免疫治療，這是第一個根據(jù)生物標記物而非瘤種區(qū)分的研究。兩位教授對此有何看法？

Siraj Ali 教授：近期，美國FDA批準pembrolizumab用于MSI-H/dMMR實體瘤患者。這是FDA首次批準不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標志物進行治療選擇的突破。這一消息是非常令人振奮的。那么MSI與TMB的關系如何呢？通常而言，絕大部分MSI-H的樣本，TMB也較高，但反之不成立。MSI是一種由腫瘤DNA錯配修復蛋白缺失（dMMR）引起的帶有微衛(wèi)星變化的基因超突變狀態(tài)。我們可以將MSI-H這一類患者區(qū)分開來，但MSI-H其實是高腫瘤突變負荷的一個亞組。

韓寶惠教授：FDA通過了pembrolizumab治療多種腫瘤，也是美國創(chuàng)新理念的一種體現(xiàn)，與我國中醫(yī)領域的“同病異治、異病同治”理念是異曲同工的。希望這種先進理念能夠在中國也得以實施。比如PD-1抑制劑等藥物，可以通過快速獲批，以及能夠獲批多個瘤種的適應癥。

Section 4：展望未來

蔡修宇教授：請兩位教授闡述TMB檢測以及臨床中的機遇和挑戰(zhàn)，例如，應如何確定TMB的cut-off值？

Siraj Ali 教授：這確實是當前一個充滿挑戰(zhàn)的問題。目前，很多臨床研究都顯示，TMB可以預測免疫治療的療效，如Nivomulab，Pembrolizumab和Atezolizumab。但這些臨床試驗中采用不同的檢測平臺進行TMB檢測，且高TMB的cut-off值也各不相同。今后需要前瞻性的在臨床研究以及臨床實踐中，探索和研究最佳的檢測方法和cut-off值。此外，PD-L1表達目前也是比較成熟的免疫預測指標。TMB與PD-L1如何更好的聯(lián)合應用，從而篩選最佳的免疫治療獲益人群，也是未來需要探索的重點。

韓寶惠教授：在不同瘤種中應用不同的檢測套餐，其cut-off值的結(jié)果可能會有差異。對于非小細胞肺癌患者治療，應當有統(tǒng)一的檢測方案，包括TMB、PD-1/PD-L1和驅(qū)動基因在內(nèi)。我們寄希望于二代測序，通過一次檢測提供足夠多的信息來指導靶向治療、免疫治療或者化療。

蔡修宇教授：請教Ali 教授，在不同瘤種中，我們是否需要不同的cut-off值？如何整合來自臨床試驗和臨床實踐的數(shù)據(jù)？

Siraj Ali 教授：這是一個非常重要的問題。目前，我們可以采用Foundation Medicine 開發(fā)的CGP(全面基因組測序)，來檢測不同瘤種中的TMB。在這一檢測中，我們定義了統(tǒng)一的判讀標準，即將<6 mutations/Mb定義為TMB低，>=20mutations/Mb定義為TMB高。這是一個非常好的開端。隨著臨床試驗數(shù)據(jù)和臨床實踐經(jīng)驗的積累，將幫助我們明確是否需要根據(jù)腫瘤的類型來劃分不同的cut-off值。我想對于常見的腫瘤，如肺癌，結(jié)直腸癌和乳腺癌等，很快會有答案。但對于一些罕見腫瘤，如肉瘤等，可能需要一些創(chuàng)新性的研究方法。未來，我們需要在全球領域，加強檢測公司，如Foundation Medicine和臨床數(shù)據(jù)的交流和共享，幫助我們明確對于不同瘤種討論。最后我們用3句話進行總結(jié)：當下，我們知道TMB非常重要；未來，TMB是非常有前景的一個標志物，當然如何合理應用也是非常復雜的。最后，我們臨床醫(yī)生，檢測公司和患者應該通力合作，探尋TMB在每個瘤種中最佳的cut-off值。