【原】肺癌丨真實(shí)世界數(shù)據(jù)，哪些驅(qū)動(dòng)基因突變可獲益于免疫治療

e藥安全 2022-07-08 發(fā)布于浙江

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PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICB) 已經(jīng)改變了多種腫瘤的治療，可產(chǎn)生持久的抗腫瘤作用，不過單免治療有效率僅為15%-20%。研究證實(shí)高PD-L1表達(dá)及高TMB是預(yù)測(cè)NSCLC患者ICB治療獲益的重要生物標(biāo)志物，但EGFR和ALK等驅(qū)動(dòng)基因陽性的冷腫瘤患者接受ICB治療預(yù)后較差。IMMUNOTARGET研究探索了NSCLC驅(qū)動(dòng)基因與免疫治療之間的關(guān)系，不過特定亞組樣本量小無法得出準(zhǔn)確結(jié)論，而且驅(qū)動(dòng)基因突變，特別是罕見驅(qū)動(dòng)基因突變對(duì)于TMB、PD-L1表達(dá)和對(duì)免疫治療的預(yù)測(cè)作用、潛在機(jī)制均屬未知。

IMMUNOTARGET研究[1]

去年發(fā)表于Journal for Immuno Therapy of Cancer上的文章，對(duì)4000余例接受PD-1/L1治療的NSCLC患者的分子特征和臨床資料進(jìn)行分析，評(píng)估驅(qū)動(dòng)基因突變對(duì)TMB和PD-L1表達(dá)的影響以及與ICB治療療效的相關(guān)性。

研究方法

生物標(biāo)記物隊(duì)列

對(duì)來自FMI FoundationCORE數(shù)據(jù)庫的4017例NSCLC患者的分子特征進(jìn)行分析，以評(píng)估驅(qū)動(dòng)基因突變與TMB和PD-L1的相關(guān)性（以下簡稱 FMI 生物標(biāo)志物隊(duì)列）。

臨床隊(duì)列

MDACC隊(duì)列和CGDB免疫隊(duì)列

獲取GEMINI數(shù)據(jù)庫（MD安德森肺癌數(shù)據(jù)庫）和CGDB數(shù)據(jù)庫（FMI生物標(biāo)記物隊(duì)列子集）中接受單藥免疫治療的172例和894晚期NSCLC患者信息。

CGDB化療隊(duì)列

為了驗(yàn)證驅(qū)動(dòng)基因突變對(duì)TMB和PD-L1表達(dá)的影響是否只在接受免疫治療的患者中存在，研究者還納入CGDB數(shù)據(jù)庫中驅(qū)動(dòng)基因陽性、接受聯(lián)合/單藥化療的晚期NSCLC患者。

研究結(jié)果

驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC中TMB和PD-L1與免疫治療預(yù)后相關(guān)

1）研究者首先分析了CGDB免疫治療隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)與既往研究結(jié)果一致。

2）無論cut-off值為10還是16mut/Mb，高TMB均與更長的PFS、OS相關(guān)。PD-L1陽性表達(dá)（PD-L1 TPS≥1%）與PFS顯著延長相關(guān)，但對(duì)OS無顯著影響。

3）多因素分析的結(jié)論亦是如此。

驅(qū)動(dòng)基因突變與免提治療的預(yù)后相關(guān)

利用MDACC和CGDB隊(duì)列數(shù)據(jù)，研究者評(píng)估了驅(qū)動(dòng)基因突變與免疫治療療效的相關(guān)性，結(jié)果顯示：

1）BRAF及KRAS突變?cè)谖鼰熣呋颊咧懈患╬<0.001）；與其他驅(qū)動(dòng)基因突變組相比，經(jīng)典EGFR突變組接受既往治療線數(shù)較多（p<0.001，藥物可及性高）。

2）免疫治療后，KRAS突變型患者與野生型患者預(yù)后相仿[兩個(gè)隊(duì)列KRAS突變分別為87、601名]，因此將KRAS突變組作為預(yù)后分析的對(duì)照組。

MDACC隊(duì)列

1）BRAF組PFS最長（BRAF 7.4 vs KRAS 2.8個(gè)月，HR 0.36，95% CI 0.14-0.88，P=0.026）（圖1A）；而經(jīng)典EGFR和HER2組PFS最短（分別為1.8個(gè)月、1.9個(gè)月）（圖1A）。

圖1A：PFS 1B：OS

2）與KRAS組相比，BRAF組的OS數(shù)值最長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（35.6 vs 16.8個(gè)月，P=0.363）；同時(shí)，經(jīng)典EGFR組的OS最短（11.3個(gè)月，P=0.006）（圖1B）。

3）BRAF組的ORR也最高（62%，p<0.001），但與KRAS組相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（62% vs 24%，P=0.364）（圖1C）。

圖1C：ORR瀑布圖

4）另外，3例BRAF V600E患者中，有2例既往接受維莫非尼治療后疾病進(jìn)展，后續(xù)接受免疫治療持續(xù)應(yīng)答時(shí)間分別在35個(gè)月和20個(gè)月以上。ALK 融合（n=2）、RET 融合（n=2）或 MET 外顯子 14 跳躍突變（n=3）。除2例MET突變患者病情穩(wěn)定外，其余5例均進(jìn)展。

CGDB免疫隊(duì)列

與MDACC隊(duì)列的結(jié)果一致

1）BRAF組的PFS（V600E 9.8 vs 非V600E 5.4個(gè)月，圖1D、表1）及OS最長（V600E 20.8 vs 非V600E 14.9月，圖1E、表1），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2）經(jīng)典EGFR組PFS顯著縮短（圖1D、表1）。

3）與經(jīng)典EGFR組相似，其他融合基因陽性組（ALK：n=19；ROS1：n=3；RET：n=14）的PFS亦較KRAS組有縮短趨勢(shì)。

4）MET14突變組的PFS僅2.7個(gè)月，與KRAS相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1D、表1）。

5）KRASG12C、G12D及G12V突變亞組患者的ORR及生存期均相似。

圖1D：PFS 1E：OS

表1：MDACC、CGDB隊(duì)列，不同治療組療效

CGDB化療隊(duì)列

對(duì)于預(yù)后的影響是否只在接受免疫治療的患者中存在，分析了CGDB化療隊(duì)列的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示基因融合組（ALK：n=39；ROS1：n=12；RET：n=14）接受化療后的OS最長（27.2個(gè)月 vs KRAS組11.7個(gè)月，HR 0.50，95% CI 0.34-0.74，P＜0.001）。在調(diào)整先前 TKI 治療的多變量分析中，這種差異仍然顯著。

驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC的PD-L1表達(dá)及TMB水平明顯不同

研究者利用來自 FMI 生物標(biāo)志物隊(duì)列的 4017 名 NSCLC 患者來評(píng)估驅(qū)動(dòng)基因突變對(duì) PD-L1 表達(dá)和 TMB 的影響。

PD-L1

1）MET（79.3%）、RET（77.8%）、BRAF V600E（75.4%）、ROS1（72.7%）及ALK（70.1%）組的PD-L1陽性率較高；

2）EGFR 20突變（45.2%）、HER2（47.6%）、經(jīng)典EGFR突變（19del/21L858R 50.3%）、BRAF 非V600E組（55.8%）PD-L1陽性率較低。

3）與KRAS突變組相比，MET突變組PD-L1陽性率更高、EGFR突變組明顯降低（圖2A）。MET、BRAF V600E、ROS1及RET融合組PD-L1高表達(dá)（TPS ≥50%）較為常見；經(jīng)典EGFR、EGFR 20突變、HER2組PD-L1高表達(dá)率較低（圖2B）。

圖2A：PD-L1陽性率；2B：PD-L1高表達(dá)率；2C：TMB

TMB

與KRAS組相比，BRAF 非V600E組TMB較高（9.6 vs 7.8mut/Mb ; 校正后p=0.003），其余組TMB水平均較低。值得注意的是ALK、經(jīng)典EGFR、HER2、RET及ROS1組的TMB水平最低，中位TMB＜3 mut/Mb（圖2C）。

圖3：ICB治療中驅(qū)動(dòng)基因與TMB、PFS及臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)。圓點(diǎn)大小為樣本量比例。

小結(jié)

1. 驅(qū)動(dòng)基因突變會(huì)影響NSCLC的生物學(xué)行為和臨床特征。在免疫治療時(shí)代，越來越多證據(jù)表明驅(qū)動(dòng)基因突變可影響免疫微環(huán)境進(jìn)而影響免疫治療療效。

2. 與其他突變患者相比，BRAF突變患者的TMB以及PD-L1表達(dá)水平較高，對(duì)免疫治療更敏感。BRAF突變且PD-L1陽性NSCLC患者，免疫治療作為一線治療可能是合理選擇。

3. KRAS G12C與非G12C患者接受免疫治療后的臨床結(jié)局類似，但是KRAS共突變類型（如STK11、 KEAP1和TP53）具有不同的生物學(xué)行為，接受免疫治療后療效不同。

4. 經(jīng)典EGFR突變、EGFR 20突變、HER2突變患者從免疫治療中獲益少，這可能與腫瘤TMB低及PD-L1表達(dá)低相關(guān)，還有其他分子機(jī)制導(dǎo)致“冷腫瘤”的發(fā)生（腫瘤微環(huán)境、信號(hào)通路改變）。

5. ALK/ROS1/RET融合及MET14突變組存在PD-L1高表達(dá)、低TMB，但并沒有轉(zhuǎn)化為臨床獲益。表明除了TMB和PD-L1，驅(qū)動(dòng)基因也可影響免疫治療的臨床結(jié)局。

參考文獻(xiàn)

1. Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328. doi: 10.1093/annonc/mdz167.

2. Negrao MV, Skoulidis F, Montesion M, et al. Oncogene-specific differences in tumor mutational burden, PD-L1 expression, and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2021 Aug;9(8):e002891. doi: 10.1136/jitc-2021-002891.