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在過去的三十年里，精準腫瘤學的概念不僅從無到有，還讓多種癌癥的治療迎來了歷史性的變革，但能夠像《我不是藥神》中，幫助慢性髓細胞白血?。–ML）患者實現(xiàn)長期生存的伊馬替尼一樣的藥物，現(xiàn)在仍然寥寥可數。

而更高層面的癌癥精準治療，應該是在相應的疾病階段，根據腫瘤的分子和免疫特征，為患者選擇適合的抗腫瘤藥物，做到這一點現(xiàn)在看來也還非常遙遠，那么科學家和醫(yī)生們該從哪些角度去破解難題呢？

近期，《自然評論·癌癥》就刊發(fā)了一篇來自德國亥姆霍茲國家研究中心等機構學者的觀點性文章（Perspective），這篇文章提出的“未來十年精準腫瘤學六大謎題”[1]，確實是未來癌癥精準治療發(fā)展的關鍵，一起來“讀題”吧！

謎題1：治療時機是否正確？

還是拿開頭提到的伊馬替尼治療CML為例，發(fā)現(xiàn)CML中存在的BCR-ABL融合基因，以及伊馬替尼作為靶向藥已被成功研發(fā)，當然是這個成功案例的兩大關鍵，但還有一個關鍵因素可能沒被重視——治療時機問題。

如果CML患者發(fā)展到急變期（Blast Crisis），那么即使用上伊馬替尼治療，患者中位總生存期（OS）也不足1年，這是因為疾病已發(fā)生所謂“克隆進化”（Clonal Evolution），出現(xiàn)BCR-ABL融合以外的驅動基因，改變了腫瘤生物學行為。

那么在其它實體瘤的靶向治療中，會不會也是如此呢？畢竟各種靶向藥物目前獲批的適應證，大多是治療晚期轉移性患者，而且患者也往往會檢出各種共突變，這些較晚出現(xiàn)的共突變可能就拖了靶向藥的后腿，導致治療無法實現(xiàn)長期緩解。

以非小細胞肺癌為例，各種共突變是非常復雜的課題
（圖片來源：Nature）

讓靶向藥物在疾病早期，也就是在腫瘤基因突變尚不復雜時介入治療，面對的局面可能就完全不同了，或許能夠復制伊馬替尼的成功，但這就意味著在診斷過程中需要及早完善基因檢測，同時也需要前瞻性臨床研究提供充分的可行性證據。

謎題2：有害基因突變何時才會致癌？

眾所周知，基因突變導致了正常細胞向癌細胞轉化，以研究較多的結直腸腺瘤這一癌前病變?yōu)槔?，癌變往往起自單個抑癌基因突變，直至多個突變導致癌癥，此外癌細胞過度生長和增殖、侵犯正常組織、免疫逃逸等行為也與突變有關。

但事實上在很多非癌癥疾病中，也能見到許多熟悉的致癌/促癌突變，例如大名鼎鼎的TP53突變就存在于類風濕關節(jié)炎，對疾病的影響也完全不同于癌癥，至于健康組織中存在的有害基因突變，那就更是數不勝數了。

因此有害基因突變是否導致細胞功能的改變，才是它們是否致癌/促癌的關鍵，臨床醫(yī)生們在作出治療決策時，也要充分考慮到這一點，從而真正抓出導致癌癥的關鍵治療靶點。

謎題3：致癌突變是否存在組織趨向性？

最近幾年抗癌治療有所謂“不限癌癥類型”靶向藥的說法，比如靶向“鉆石突變”NTRK，以及針對腫瘤突變負荷高（TMB-H）的免疫治療，就是只要檢出相應情況，不管患者的癌癥發(fā)生在什么部位都能用藥。

但這些批準是否有點操之過急呢？專家們在綜述中舉了一個反例，就是BRAF-V600E突變，BRAF抑制劑單獨使用在黑色素瘤中有效，但到結直腸癌就是鎩羽而歸，因為EGFR介導的MAPK通路激活會很快導致耐藥，所以BRAF抑制劑要與抗EGFR單抗（西妥昔單抗）一起使用，對結直腸癌效果才更好[2]。

因此用基因突變劃分精準治療時代的癌癥類型，雖然是一種未來的思路，但也必須考慮靶向共突變的問題，但對一些極難尋找原發(fā)灶的癌癥，基于檢測結果選擇精準治療藥物仍然很有價值。不過，某些基因突變也可能是特定癌癥的“專屬”特點，例如BCR-ABL融合就很少出現(xiàn)在CML以外的癌癥中。

基因突變在不同組織來源癌癥中的分布

謎題4：應該靶向哪部分腫瘤克?。?/span>

從克隆進化的角度來看，治療藥物造成的選擇壓力，會使一部分癌細胞發(fā)生克隆性生長，從而導致治療耐藥和復發(fā)，但這也意味著如果基因檢測發(fā)現(xiàn)相應的治療靶點，可能也只會存在于這一小部分癌細胞當中，而不能代表整個腫瘤的狀態(tài)。

為了盡可能地提高療效，精準抗癌可能需要一次性靶向多類腫瘤克隆，或者是靶向不同腫瘤克隆所共有的基因突變/信號通路，但首先要把這些目標分別找出來，單細胞測序技術可能是實現(xiàn)這個目標的關鍵助力，針對多發(fā)轉移灶也可嘗試液體活檢，另外聯(lián)合治療的毒性也需要考慮。

而靶向單一突變或單一克隆進行治療，也可能會帶來腫瘤內部一系列的動態(tài)改變，例如從競爭優(yōu)勢的角度而言，未被靶向的腫瘤克隆可能會加快生長，這會導致怎樣的后果，還需要進一步明確；而等位基因突變頻率較高的基因，可能對腫瘤生長的影響更大，是否更應優(yōu)先作為治療目標？這都有待研究證實。

治療對腫瘤內克隆的影響

謎題5：臨床醫(yī)生應該如何了解患者？

患者的基因組背景對機體免疫狀況、基因突變功能都有影響，那么對治療應答和副作用有影響也是情理之中，然而目前學界對這一課題的理解，似乎還限于“特定癌癥/攜帶特定突變的患者有XX特征”，例如ALK陽性肺腺癌最多見于年輕、女性、不吸煙的亞裔患者，但對背后的原因還不了解，更談不上指導臨床實踐。

未來隨著基因測序研究提供更多的信息，臨床醫(yī)生也需要從基因組層面了解每一例患者，例如患者所屬的人種和地區(qū)癌癥圖譜，導致癌癥的直接病因或飲食等生活方式因素對基因組的影響，以及患者個體的微生物狀態(tài)及影響等。

謎題6：什么時候才適合使用免疫治療？

免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑的作用機制和赫赫戰(zhàn)功，相信也不用奇點糕再來復述一遍了，不過對免疫治療如何起效，以及哪些患者更適合治療，目前學界所知仍然不多，用腫瘤突變負荷（TMB）和PD-L1表達水平指導治療，其實還顯得相當粗糙。

以治療TMB-H患者為例，一般認為大量基因突變產生的新抗原具有免疫原性，能被免疫細胞識別，然后免疫治療來給T細胞的活性松綁，這樣就能充分起效了，但也不是所有TMB-H患者都是如此，必然還有其它因素在發(fā)揮影響，得把它們都理清才行，另外專家們也推薦盡早使用免疫治療，并盡量嘗試靶免聯(lián)合治療。

小結

未來的癌癥精準治療，可能需要基于基因檢測結果，為每位患者制定個性化的靶向聯(lián)合治療方案，或對最適的患者使用免疫治療，這就需要對患者及腫瘤的基因表型和功能型進行詳盡了解，同時克服檢測和治療費用的難題，另外攻破KRAS等難以成藥的治療靶點，也是下一步的當務之急。

參考文獻：

[1]Wahida A, Buschhorn L, Fr?hling S, et al. The coming decade in precision oncology: six riddles[J]. Nature Reviews Cancer, 2023, 23: 43-54.

[2]Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E–mutated colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(17): 1632-1643.

本文作者丨譚碩