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作者：王佳偉 劉磊
AE泛指一類由于免疫系統(tǒng)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病。該疾病以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)；以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤腦實(shí)質(zhì)，并在血管周圍形成套袖樣結(jié)構(gòu)為主要神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)；同時(shí)具有難以檢出病毒抗原、核酸及包涵體的特征[1]。根據(jù)病理學(xué)上病變部位的不同，可將AE分為灰質(zhì)受累為主型、白質(zhì)受累為主型以及血管炎型[2]。近10年來，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎為代表的神經(jīng)元表面介導(dǎo)抗體(neuronal surface-mediated antibody[3]或neuronal surface-directed antibody[4]，NSAb)所致AE，已日益成為神經(jīng)病學(xué)臨床與基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。與傳統(tǒng)的Hu、Yo、Ri等腫瘤神經(jīng)抗體(onconeuronal antibody)不同[5]，NSAb與腫瘤并無必然相關(guān)性，本身也可以致病，且對免疫治療效果反應(yīng)較好。NSAb所針對的神經(jīng)元表面抗原(neuronal surface antigen，NSAg)大致可分為3類[4]：(1)興奮性遞質(zhì)受體：如NMDAR和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異 唑丙酸受體(AMPAR)；(2)抑制性遞質(zhì)受體：如γ-氨基丁酸B受體(GABABR)、γ-氨基丁酸A受體(GABAAR)和甘氨酸受體(GlyR); (3)離子通道的亞單位或相關(guān)黏附分子：如富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)、接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)和二肽基肽酶樣蛋白(DPPX)。而與NSAb相對應(yīng)，針對星形膠質(zhì)細(xì)胞表面水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)的AQP4-IgG和針對少突膠質(zhì)細(xì)胞表面髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)的MOG-IgG，則可被稱為膠質(zhì)細(xì)胞表面介導(dǎo)抗體(glial surface-mediated antibody或glial surface-directed antibody，GSAb)。通過對NSAb及NSAg分類的了解，將有助于我們在AE的發(fā)病機(jī)制及治療等方面做到有的放矢、觸類旁通。
一、NSAb的來源 目前認(rèn)為，除了卵巢畸胎瘤[6]及小細(xì)胞肺癌[7]等中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的腫瘤可誘發(fā)NSAb的產(chǎn)生以外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)單純皰疹病毒[8]及水痘帶狀皰疹病毒[9]等感染也可誘發(fā)抗NMDAR-IgG生成，進(jìn)而導(dǎo)致抗NMDAR腦炎。另有證據(jù)表明，不足5%的散發(fā)性克-雅病患者體內(nèi)存在低滴度的NSAb[10]。而2006—2008年美國兩個(gè)屠宰廠的工人暴露于含豬神經(jīng)組織的氣溶膠后，小規(guī)模爆發(fā)多神經(jīng)根神經(jīng)病、橫貫性脊髓炎及腦膜腦炎。之后，從上述患者體內(nèi)檢出電壓門控鉀離子通道復(fù)合體抗體(voltage-gated potassium channel complex antibodies，VGKC-Ab)[11]，由此提示了NSAb產(chǎn)生的不同途徑，并已有實(shí)驗(yàn)室基于此原理構(gòu)建了動物模型[12]。需要指出，NSAb也存在于正常人群及非感染免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者體內(nèi)。Dahm等[13]檢測1 703名健康人及2 533例非感染免疫性神經(jīng)精神疾病(如精神分裂癥、帕金森病、卒中以及肌萎縮側(cè)索硬化)患者血清后發(fā)現(xiàn)：(1)全部4 236人中，總的抗NMDAR-IgM、抗NMDAR-IgA及抗NMDAR-IgG陽性率分別為6%、5%及1%。(2)健康對照組3種抗體陽性人數(shù)比為3.7∶3.8∶1，神經(jīng)精神疾病組3種抗體陽性人數(shù)比為4.8∶4.5∶1，故基本相當(dāng)。盡管文獻(xiàn)中NSAb在絕大多數(shù)情況下特指IgG抗體，但經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抗NMDAR-IgM可以使神經(jīng)元存活數(shù)量下降伴NMDAR1亞單位表達(dá)減少，由此提示其具有潛在致病性[14]。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)抗NMDAR-IgM及抗NMDAR-IgA可能與慢性認(rèn)知功能下降、精神癥狀及雙相障礙有關(guān)[14,15]。由此可見，NSAb來源、構(gòu)成乃至其功能的多樣性給我們的研究工作帶來巨大的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。
二、NSAb與其他神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病 近來發(fā)現(xiàn)，NSAb不僅與自身免疫性腦炎發(fā)病相關(guān)，而且與自身免疫性癡呆、自身免疫性癲癇[16]乃至慢性疼痛[17]均有密切關(guān)系。特別是VGKC-Ab既可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(如抗LGI1-IgG導(dǎo)致邊緣葉腦炎[18])及周圍神經(jīng)系統(tǒng)(如抗CASPR2-IgG導(dǎo)致Morvan綜合征[19])，也可作用于錐體系及錐體外系；患者常伴有頑固性低鈉血癥等神經(jīng)系統(tǒng)以外表現(xiàn)，大有構(gòu)成譜系疾病(spectrum disorders)之勢，值得相關(guān)亞?？漆t(yī)生關(guān)注與警惕。
三、NSAb與其他自身抗體的疊加 NSAb還可以與其他自身免疫性抗體產(chǎn)生疊加：按疊加抗體所針對抗原部位，可分為神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抗原(如抗GABABR-IgG合并amphiphysin抗體[20])及神經(jīng)系統(tǒng)外抗原(如抗NMDAR-IgG合并甲狀腺抗體[21])；按疊加抗體的性質(zhì)，可分為疊加致病性自身抗體(如抗NMDAR-IgG合并抗AQP4-IgG[22])和疊加非致病性自身抗體(如抗GABABR-IgG合并Hu抗體[23])。此外，針對神經(jīng)元的NSAb還可以疊加針對星形膠質(zhì)細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞的抗體，使臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜多樣，給疾病的診斷、鑒別診斷以及治療增加了難度。如臨床上可以遇到抗NMDAR-IgG疊加AQP4-IgG或MOG-IgG、VGKC-Ab疊加克-雅氏病、GAD-IgG疊加amphiphysin抗體、GABABR-IgG疊加其他抗體及惡性腫瘤等等。某些自身免疫性腦炎的腦干病變或腦干腦炎與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)早期的腦干病變，在影像學(xué)有時(shí)也難以區(qū)分。因此在診治疊加其他自身抗體的NSAb所致疾病時(shí)，不僅要參考抗體檢查結(jié)果，同時(shí)應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，綜合全身情況進(jìn)行分析，進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿庖咧委熂坝嗅槍π缘妮o助檢查。避免出現(xiàn)盲人摸象、顧此失彼的工作失誤。
四、NSAb所致AE的治療 多數(shù)NSAb所致AE對激素、靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白、血漿置換以及潛在腫瘤切除反應(yīng)良好。上述一線治療效果不佳的患者可選用包括利妥昔單抗[24]、環(huán)磷酰胺在內(nèi)的二線藥物。針對CD52＋記憶性B細(xì)胞及T細(xì)胞的阿侖單抗(alemtuzumab)也被試驗(yàn)性地應(yīng)用于個(gè)別抗NMDAR腦炎患者[25]。因此，選擇合適的治療時(shí)間窗、恰當(dāng)?shù)乃幬锛皠┝窟M(jìn)行早期規(guī)范化治療對預(yù)后就顯得尤為重要。有數(shù)據(jù)表明，在血腦屏障完整的情況下，靜脈應(yīng)用利妥昔單抗，患者腦脊液當(dāng)中藥物濃度約為血中藥物濃度1/700，尚不能完全有效清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的CD20＋B細(xì)胞[26]。結(jié)合目前眾多學(xué)者接受的抗NMDAR-IgG自鞘內(nèi)合成這一理論[27,28]，利妥昔單抗對抗NMDAR腦炎的實(shí)際療效尚有待進(jìn)一步評估，期待更大樣本治療的臨床研究數(shù)據(jù)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
五、對NSAb檢測方法的改進(jìn)及相關(guān)生物標(biāo)志物的探索 回顧同樣是由體液免疫異常引起的NMOSD致病性NMO-IgG/AQP4-IgG的檢測發(fā)展史，我們發(fā)現(xiàn)其大致經(jīng)歷了以下4個(gè)階段：(1)特異度好但半定量且敏感度低的免疫(熒光)組織化學(xué)法(檢測NMO-IgG)[29]；(2)可定量但敏感度較低的酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA，檢測AQP4-IgG)；(3)半定量但特異度及敏感度均極高的細(xì)胞基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)(cell based assay，CBA，檢測AQP4-IgG)；(4)可定量且特異度及敏感度均極高的熒光激活細(xì)胞分選(fluorescence activated cell sorting，F(xiàn)ACS，檢測AQP4-IgG)[30]。因此可以預(yù)見，在不遠(yuǎn)的將來，借助流式細(xì)胞儀針對抗NMDAR-IgG的FACS檢測方法或?qū)⒊蔀樾碌臋z測手段，精準(zhǔn)醫(yī)療將成為未來發(fā)展的必然趨勢。
隨著抗NMDAR腦炎的報(bào)道例數(shù)不斷增加，人們發(fā)現(xiàn)患者血清及腦脊液當(dāng)中抗NMDAR-IgG滴度與疾病嚴(yán)重程度、對治療的反應(yīng)以及預(yù)后并不總是存在直接相關(guān)性[31]。最近，Gresa-Arribas等[32]發(fā)現(xiàn)，盡管抗NMDAR腦炎患者腦脊液中抗體滴度波動較血清更能提示疾病是否復(fù)發(fā)，但對于25%的復(fù)發(fā)患者，其腦脊液中抗體滴度并未出現(xiàn)兩個(gè)稀釋度以上的顯著變化。此外該小組還發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)抗NMDAR腦炎患者臨床痊愈后，血清及腦脊液當(dāng)中仍能檢測出抗NMDAR-IgG。鑒于當(dāng)前應(yīng)用的抗NMDAR-IgG檢測方法對臨床療效及預(yù)后評估存在局限性，對抗NMDAR腦炎新型標(biāo)志物的研究方興未艾。最近，有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液內(nèi)高水平表達(dá)的趨化因子C-X-C基序配體13(CXCL13)與抗NMDAR腦炎前驅(qū)期的發(fā)熱疼痛、疾病的復(fù)發(fā)以及鞘內(nèi)抗NMDAR-IgG合成等因素呈正相關(guān)關(guān)系[33]，有望為抗NMDAR腦炎提供新的監(jiān)測指標(biāo)及治療靶點(diǎn)。
確定AE相關(guān)新型NSAb及NSAg通常需要經(jīng)過以下流程[34]：(1)目前已知所有商品化或?qū)嶒?yàn)室內(nèi)部(in house)成熟CBA法檢測患者腦脊液及稀釋血清均為陰性；(2)以患者腦脊液和稀釋血清作為一抗孵育大鼠腦片，行免疫組織化學(xué)染色顯示神經(jīng)氈陽性；(3)以患者腦脊液和稀釋血清作為一抗孵育體外培養(yǎng)神經(jīng)元，行免疫熒光染色顯示神經(jīng)元胞膜陽性；(4)通過免疫沉淀及質(zhì)譜法最終確定新型NSAg；(5)不建議將對試驗(yàn)性免疫治療的反應(yīng)作為是否存在NSAb的評判標(biāo)準(zhǔn)[35,36]。
六、我國NSAb所致AE的診療現(xiàn)狀及亟需解決的問題 自2010年許春伶等[37]報(bào)道我國首例抗NMDAR腦炎后不久，國內(nèi)多家單位先后開展了NSAb檢測，為本病的臨床研究及廣大患者帶來了福音。由于NSAb所致AE起病急驟，且與病毒性腦炎等疾病在臨床上難以區(qū)分，因此對NSAb的檢測需求巨大，開展相關(guān)工作的單位逐漸增多。NSAb的就近檢測，雖然減輕了患者輾轉(zhuǎn)就醫(yī)之苦，使早期發(fā)現(xiàn)及治療成為可能，但由于缺乏行業(yè)規(guī)范及準(zhǔn)入制度也釀成了誤診漏診的教訓(xùn)，中外概莫能外[38]。同時(shí)，不同實(shí)驗(yàn)室之間的結(jié)果缺乏參比性，也給廣大臨床醫(yī)生及患者家屬帶來困惑，不利于隨訪及監(jiān)測。因此，盡快確立國內(nèi)統(tǒng)一的NSAb檢測評估體系迫在眉睫，并應(yīng)以此為契機(jī)，建立與之密切相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征抗體及AQP4-IgG檢測標(biāo)準(zhǔn)，建立國內(nèi)具有行業(yè)認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室，提高上述抗體檢測的可信度，以期更好地為臨床服務(wù)。同時(shí)，加強(qiáng)國內(nèi)各兄弟單位之間的交流合作，整合數(shù)據(jù)資源，制定適合中國人的NSAb所致AE診療方案也應(yīng)盡早提上議事日程。
七、對我國NSAb研究工作的展望 抗NMDAR-IgG的發(fā)現(xiàn)，開啟了一個(gè)研究NSAb的新時(shí)代，其影響已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過神經(jīng)免疫學(xué)范疇，涉及神經(jīng)系統(tǒng)變性病、腦血管病[39]乃至獸醫(yī)學(xué)[40,41]等諸多領(lǐng)域，恐怕是其發(fā)現(xiàn)者當(dāng)初始料未及的。我國幅員遼闊，人口眾多，NSAb相關(guān)疾病潛在罹患人群龐大。相信秉承'多元、爭鳴、創(chuàng)新、共贏'的宗旨，腳踏實(shí)地、銳意進(jìn)取，我國神經(jīng)病學(xué)工作者定能在解決病患疾苦、減輕社會及家庭負(fù)擔(dān)的同時(shí)，于相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)研究中做出自己應(yīng)有的貢獻(xiàn)。
參考文獻(xiàn)略
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