|
編者按：本文中，來(lái)自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布萊根和婦女醫(yī)院心血管疾病預(yù)防中心的Paul M Ridker描述了低密度脂蛋白膽固醇在臨床中的爭(zhēng)議點(diǎn)，并著重介紹正在進(jìn)行的一些有益研究。相關(guān)全文于8月14日在線發(fā)表在《柳葉刀》。 背景介紹 在哺乳動(dòng)物中，脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)發(fā)揮著許許多多的作用：將食物中的脂肪初始轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟；進(jìn)一步將處理過(guò)的膽固醇顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)至外周組織，為類(lèi)固醇激素和膜合成提供原料；加工游離脂肪酸，最終作為直接利用或儲(chǔ)存使用的能源，這些功能對(duì)生存至關(guān)重要。膽固醇在血漿中的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于由脂蛋白顆粒，脂蛋白的中央內(nèi)核為疏水性的膽固醇酯和甘油三酯，外圍由親水性的磷脂和游離膽固醇折疊而成。
一般情況下，每個(gè)脂蛋白顆粒包括一組維持復(fù)合體結(jié)構(gòu)完整性的高度保守的載脂蛋白，參與組裝、分泌及受體結(jié)合的過(guò)程。傳統(tǒng)上，根據(jù)脂蛋白的顆粒大小和密度，可將其分為相對(duì)較大較輕的乳糜微粒、乳糜微粒殘粒體和極低密度脂蛋白（VLDL），以及顆粒較小及較重的低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。外周組織的膽固醇主要來(lái)源于LDL顆粒的轉(zhuǎn)運(yùn)，并與調(diào)節(jié)LDL血漿濃度的LDL受體結(jié)合。 LDL受體的遺傳缺陷導(dǎo)致其功能缺失是出現(xiàn)遺傳性高脂血癥的主要決定因素，而一種新型的單克隆抗體可延長(zhǎng)LDL受體的生命周期，也為治療這類(lèi)疾病指明了一個(gè)新的主要研究方向。LDL膽固醇顆粒更小、密度更大，內(nèi)含較多的甘油三酯而膽固醇酯則較少，與之結(jié)合的載脂蛋白為載脂蛋白B。 對(duì)臨床醫(yī)師而言，臨床實(shí)踐中很少有像LDL膽固醇一樣如此重要的循環(huán)分子結(jié)構(gòu)。 一直以來(lái)，流行病學(xué)證據(jù)均顯示LDL膽固醇的升高與心肌梗死和血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)。經(jīng)典的基因研究發(fā)現(xiàn)，早期出現(xiàn)過(guò)高的LDL膽固醇經(jīng)常是由于LDL受體基因突變，從而在早期出現(xiàn)明顯的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成。正常人群一般在50-60歲出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化，而攜帶一個(gè)LDL受體相關(guān)缺陷基因的人群（雜合型家族性高膽固醇血癥）通常在30-40歲就出現(xiàn)臨床癥狀。相比之下，那些攜帶兩個(gè)缺陷基因或復(fù)合型基因缺陷的人群有可能在青少年或20歲早期就出現(xiàn)心肌梗死和卒中。 這些研究數(shù)據(jù)形成了一個(gè)所謂的“膽固醇暴露年”概念，它提醒我們?cè)缙诮档蚅DL膽固醇或有長(zhǎng)期的益處。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究的結(jié)果顯示LDL膽固醇很有可能是斑塊形成和進(jìn)展的引發(fā)因素，而已知LDL可促進(jìn)某些細(xì)胞過(guò)程，導(dǎo)致大量吞噬膽固醇的巨噬細(xì)胞出現(xiàn)——?jiǎng)用}粥樣硬化斑塊的標(biāo)志，這與孟德?tīng)栯S機(jī)化研究的數(shù)據(jù)不謀而合。 LDL膽固醇的降低與血管事件發(fā)生率的下降密切相關(guān)，特別是在使用他汀類(lèi)藥物阻斷膽固醇合成的限速步驟時(shí)。如果近期充滿爭(zhēng)議的公共衛(wèi)生政策得以實(shí)施，那么美國(guó)和英國(guó)將有超過(guò)1/3的中老年人符合他汀治療的推薦。 然而，盡管LDL膽固醇是心血管疾病中研究最廣泛、也是最重要的危險(xiǎn)因素，但有關(guān)其檢測(cè)和降LDL不同藥物的凈風(fēng)險(xiǎn)獲益比在臨床中仍然充滿爭(zhēng)議。除此之外，許多正在評(píng)估的降低LDL新藥物在他汀治療之外還有獲益的潛質(zhì)。 血脂檢測(cè)的時(shí)間和方法 1.Friedewald方程間接計(jì)算 VS 直接計(jì)算 一般篩查血脂時(shí)要明確是否有高濃度的LDL，而使用Friedewald方程間接計(jì)算LDL膽固醇是一種比較完備的方法。但由于Friedewald方程使用固定要素從甘油三酯中估計(jì)VLDL，當(dāng)甘油三酯過(guò)高時(shí)，計(jì)算的LDL濃度有可能被低估。而當(dāng)未治療的LDL非常低或使用強(qiáng)效他汀或降脂措施使LDL濃度極低時(shí)，這種低估將會(huì)更加嚴(yán)重。此外，在對(duì)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑（CETP）的某些研究中，研究者發(fā)現(xiàn)HDL濃度過(guò)高時(shí)LDL同樣也會(huì)被低估。 因此，LDL檢測(cè)的準(zhǔn)確性仍有待提高，可以考慮評(píng)估LDL的替代方法。 替代方法之一是使用非固定的相關(guān)要素估計(jì)甘油三酯/VLDL比值，另一個(gè)選擇則是直接檢測(cè)LDL膽固醇濃度。在大規(guī)模人群篩查中，直接檢測(cè)的LDL膽固醇與Friedewald方程估計(jì)的LDL膽固醇通常高度相關(guān)（r＞0.9，2.7萬(wàn)名健康女性），而在糖尿病、明顯肥胖或近期高脂飲食等情況下，直接檢測(cè)LDL膽固醇在臨床上略勝一籌。 與計(jì)算的LDL相比，直接LDL檢測(cè)在降脂治療后LDL濃度非常低時(shí)同樣也有比較準(zhǔn)確。但當(dāng)患者有肝病、腎功能不全、病變蛋白和某些遺傳性高脂血癥等情況下，直接檢測(cè)LDL則有諸多限制且檢測(cè)的準(zhǔn)確性也會(huì)受到影響。 2.空腹 VS 非空腹 與空腹血脂相比，非空腹血脂水平同樣可預(yù)測(cè)心血管事件，且非空腹?fàn)顟B(tài)下甘油三酯的預(yù)測(cè)能力更佳。鑒于以上原因并且為減輕患者負(fù)擔(dān)、提高效率，而今許多醫(yī)療中心允許在非空腹?fàn)顟B(tài)檢測(cè)血脂。 除了空腹檢測(cè)等話題外，有關(guān)進(jìn)一步血脂檢測(cè)的方法也引起了激烈的爭(zhēng)論，在常規(guī)檢測(cè)總膽固醇、LDL膽固醇和HDL膽固醇之外，進(jìn)一步血脂檢測(cè)方法可以為臨床醫(yī)師提供更詳細(xì)的信息。理論上，由于特異性的增加，檢測(cè)載脂蛋白B和LDL的顆粒大小與數(shù)量可以提高危險(xiǎn)預(yù)測(cè)的能力。 3.非HDL膽固醇 VS LDL膽固醇 在一項(xiàng)納入37項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共16.5萬(wàn)參與者的Meta分析中，與使用總膽固醇和HDL膽固醇的預(yù)測(cè)相比，載脂蛋白B的附加預(yù)測(cè)信息微乎其微。相似地，在血脂篩查研究中，使用NMR檢測(cè)的預(yù)測(cè)能力與標(biāo)準(zhǔn)血脂檢測(cè)相當(dāng)，并無(wú)多少優(yōu)勢(shì)。在一項(xiàng)對(duì)26項(xiàng)血脂檢測(cè)的全面前瞻評(píng)估中，總膽固醇/HDL膽固醇的比值是血管風(fēng)險(xiǎn)最強(qiáng)的單一預(yù)測(cè)因子。 越來(lái)越多的研究也顯示，他汀治療后患者的殘余風(fēng)險(xiǎn)與LDL膽固醇、非HDL膽固醇、載脂蛋白B和脂蛋白（a）有關(guān)。相反的是，他汀治療后殘余風(fēng)險(xiǎn)與HDL的顆粒數(shù)的關(guān)系較為密切，而不是HDL膽固醇水平。在一項(xiàng)納入8項(xiàng)他汀試驗(yàn)共62154參與者的Meta分析中，復(fù)發(fā)血管事件與非HDL膽固醇的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大于LDL膽固醇或載脂蛋白B。 在某些情況下，基于LDL計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)與基于載脂蛋白、非HDL膽固醇或LDL顆粒數(shù)（LDL-P）計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)出現(xiàn)不一致。在前瞻性女性健康研究評(píng)估血脂成分時(shí)，1/4女性的LDL膽固醇與LDL顆粒數(shù)出現(xiàn)差異，1/5女性的LDL膽固醇和載脂蛋白B不一致，1/10女性的LDL膽固醇與非HDl膽固醇不一致。對(duì)于出現(xiàn)差異的參與者，當(dāng)使用非HDL膽固醇、載脂蛋白B或LDL顆粒數(shù)計(jì)算而不是 LDL膽固醇濃度時(shí)，這部分人群的血管風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)大幅度的改變。 在篩查和評(píng)估治療效果時(shí)，使用非HDL膽固醇濃度可避免與LDL有關(guān)的許多限制。非HDL膽固醇并不依賴VLDL的估計(jì)，只需要簡(jiǎn)單地檢測(cè)所有由載脂蛋白B攜帶的膽固醇，從而有助于消除某些研究出現(xiàn)的不一致。此外，由于非HDL膽固醇可直接由總膽固醇和HDL膽固醇計(jì)算而來(lái)，從而也可節(jié)省檢測(cè)費(fèi)用并避免進(jìn)一步的檢測(cè)。盡管拋棄LDL膽固醇而轉(zhuǎn)向非HDl膽固醇仍需要大量的教育努力，但這很有可能改善所有的患者治療。 LDL膽固醇識(shí)別他汀獲益人群的有效性 他汀類(lèi)藥物可有效降低心血管事件的發(fā)生率。一項(xiàng)對(duì)膽固醇治療協(xié)作組27項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物每使LDL膽固醇降低1mmol/L，主要冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)就降低24%（95% CI 0·73–0·79）、卒中風(fēng)險(xiǎn)降低15%（0·80–0·89）、冠脈血運(yùn)重建降低24%（0·73–0·79），并且不同性別、吸煙狀態(tài)和年齡人群的獲益相似，在所有肥胖程度、血壓水平和血糖人水平人群的獲益也相似。 此外，尚無(wú)證據(jù)顯示他汀治療會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)（HR=1，95% CI 0.96–1.04）或癌癥死亡率（0.99，0·93–1·06）。盡管有部分隨機(jī)試驗(yàn)和Meta分析顯示他汀治療可輕微增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但不論患者糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)如何，心血管事件降低所帶來(lái)的獲益仍超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，他汀類(lèi)藥物正是糖尿病患者大血管事件預(yù)防的選擇。強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物正受到美國(guó)和歐洲指南的推薦，部分患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化甚至得到逆轉(zhuǎn)。 有關(guān)他汀類(lèi)藥物的Meta分析發(fā)現(xiàn)，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低患者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降超過(guò)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，但此類(lèi)話題少有研究討論過(guò)。這與生物學(xué)觀點(diǎn)是一致的——在疾病早期抑制LDL膽固醇的合成較延遲治療能帶來(lái)更多的保護(hù)作用。實(shí)際上，在未發(fā)現(xiàn)心血管事件明顯下降的他汀試驗(yàn)中，患者開(kāi)始服用他汀時(shí)已出現(xiàn)心力衰竭和終末期腎臟病，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)非常高。再者，盡管壓倒性的證據(jù)顯示他汀治療可有效降低LDL膽固醇，但基線LDL膽固醇水平并不能有效識(shí)別哪一類(lèi)病人會(huì)從他汀治療中獲益。 在所有的大型試驗(yàn)中，他汀治療后相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的下降與基線LDL膽固醇水平無(wú)關(guān)。一方面，LDL膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化中必不可上的生物學(xué)中介，另一方面，LDL膽固醇只是心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)敏感的標(biāo)志物，理解這兩方面的差異至關(guān)重要。 盡管基于試驗(yàn)的方法給予他汀可以保證處方藥物于證據(jù)明確的患者，但基于整體風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型計(jì)算絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍是歐美指南他汀使用的主流方式，這種方法認(rèn)為絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者通常（但并不總是）絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降更多。因此，至少在無(wú)心力衰竭或腎衰竭的患者中，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者他汀治療后LDL膽固醇下降使心血管事件的減少會(huì)更多。 不幸的是，沒(méi)有一個(gè)他汀試驗(yàn)將整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分作為一項(xiàng)入選標(biāo)準(zhǔn)。除此之外，當(dāng)相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失或絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算幾乎依據(jù)老齡（即使無(wú)心血管危險(xiǎn)因素）時(shí)，基于流行病學(xué)模型的治療方法占據(jù)推薦治療的大部分。大型一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的研究人員認(rèn)為患者的他汀治療應(yīng)依據(jù)高敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP），而不是LDL膽固醇水平升高。 基于上述原因，部分研究人員提出了他汀治療的替代方法，如治療效果的個(gè)體化預(yù)測(cè)。在許多新興的方法中，個(gè)體化的需治療數(shù)（iNNT）旨在平衡個(gè)體已知的治療獲益和潛在的加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。而另一種治療方法則對(duì)所有超過(guò)固定年齡閾值的所有人進(jìn)行治療，如年齡超過(guò)55歲的人群。為進(jìn)一步驗(yàn)證上述方法，相關(guān)研究不得不小心謹(jǐn)慎，因?yàn)椴煌姆椒蓪?dǎo)致推薦治療人數(shù)的明顯不同。 他汀治療后LDL膽固醇達(dá)標(biāo)的重要性 直到不久以前，美國(guó)的臨床醫(yī)師會(huì)強(qiáng)烈推薦LDL膽固醇降到治療的目標(biāo)值，而這種方法在大部分國(guó)家仍是主流。事后分析研究數(shù)據(jù)顯示，膽固醇在指定目標(biāo)值1·8 mmol/L以下更少發(fā)生心血管事件，而指南推薦正是基于上述數(shù)據(jù)。然而，從生物學(xué)視角關(guān)注LDL膽固醇并沒(méi)有為臨床中降LDL膽固醇藥物的使用提供一個(gè)基本的依據(jù)，因?yàn)轭^對(duì)頭的他汀試驗(yàn)只比較了不同藥物不同劑量之間的區(qū)別，尚未比較治療后不同LDL膽固醇水平之間的區(qū)別。 LDL膽固醇水平在整體預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)中只占少部分，至今仍無(wú)試驗(yàn)顯示基線或治療中的LDL膽固醇會(huì)改變他汀治療的獲益效果。 因此，近期的美國(guó)膽固醇指南不再提倡治療達(dá)到指定的LDL膽固醇目標(biāo)，代而推薦高風(fēng)險(xiǎn)人群使用強(qiáng)效他汀藥物。摒棄LDL膽固醇目標(biāo)值的政策改變應(yīng)該會(huì)減少非他汀類(lèi)降膽固醇藥物的使用，這些藥物并未顯示出降低臨床事件的證據(jù)。盡管指南已作出推薦，但許多臨床醫(yī)生仍會(huì)繼續(xù)檢測(cè)治療后的LDL膽固醇，但只是作為一種檢驗(yàn)藥物依從性的方法。 最新的歐洲和加拿大指南選擇維持LDL治療目標(biāo)，而各方專家在近期也就不同地區(qū)的指南進(jìn)行了激烈討論。 降脂藥物抗炎作用的重要性 炎癥在所有階段的動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成階段均發(fā)揮著最基本的作用。他汀類(lèi)藥物除了降低LDL膽固醇之外還有抗炎作用。 他汀類(lèi)藥物降低hsCRP的能力正是其抗炎作用的臨床表現(xiàn)。在大部分他汀試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)地評(píng)估治療前后hsCRP的水平后，研究者發(fā)現(xiàn)降幅最大的參與者復(fù)發(fā)血管事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)最低。在兩項(xiàng)使用血管內(nèi)超聲評(píng)估粥瘤進(jìn)展的他汀試驗(yàn)中，hsCRP和LDL膽固醇下降的參與者的粥瘤進(jìn)展出現(xiàn)延緩。 在JUPITER一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中，對(duì)于hsCRPC升高但不適于其它治療（LDL膽固醇已經(jīng)很低）的患者，他汀類(lèi)藥物可降低患者的心肌梗死、卒中和全因死亡率。在二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中，JUPITER一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中治療后hsCRP較低參與者的臨床結(jié)局優(yōu)于hsCRP未下降的參與者。 影像學(xué)研究也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化他汀治療可減輕動(dòng)脈粥樣硬化炎癥，但并非所有的他汀試驗(yàn)均顯示治療后的hsCRP強(qiáng)烈預(yù)測(cè)參與風(fēng)險(xiǎn)，CRP本身也只是一個(gè)全身炎癥的標(biāo)志物，并不是導(dǎo)致炎癥的病因；再者，盡管殘余膽固醇似乎與低度炎癥和血管事件有關(guān)，但在沒(méi)有明顯炎癥的情況下，明顯升高的LDL膽固醇似乎仍與血管事件相關(guān)。 盡管近期的美國(guó)和加拿大指南贊同在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不確定的情況下使用hsCRP篩查，但他汀治療開(kāi)始后炎癥評(píng)估的臨床實(shí)用性仍充滿爭(zhēng)議。至今為止，應(yīng)對(duì)他汀治療后hsCRP仍然持續(xù)升高的循證方法為增加他汀的劑量或選用更強(qiáng)效的他汀類(lèi)藥物。 非他汀類(lèi)藥物用于降低LDL的適用性 鑒于有強(qiáng)有力的證據(jù)顯示他汀治療的安全性和降低臨床事件，近期的歐美指南也適當(dāng)?shù)貜?qiáng)調(diào)了他汀治療作為降低LDL膽固醇的主要治療方法。然而，他汀類(lèi)藥物應(yīng)作為輔助治療，而不是飲食和生活方式干預(yù)的替代，對(duì)于依從性較高的患者，憑借自身的力量就可大幅度地降低LDL膽固醇。但并不是所有的患者均能耐受他汀類(lèi)藥物，且妊娠期間禁止服用他汀類(lèi)藥物。同時(shí)，臨床醫(yī)師在治療家族性高脂血癥期望可以加用第二種非他汀類(lèi)的降脂藥進(jìn)一步降低LDL膽固醇。 在他汀前時(shí)代，使用部分回腸旁路術(shù)等外科方法也可降低LDL膽固醇。而就在最近，胃旁路手術(shù)被證明可有效地降低肥胖患者的心血管事件，盡管這種獲益主要與血糖改善密切相關(guān)而非血脂改變。 可降低LDL的非他汀類(lèi)藥物包括： 1.膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂（考來(lái)替泊、考來(lái)烯胺和考來(lái)維綸），主要優(yōu)勢(shì)為不經(jīng)過(guò)全身吸收，因此可用于妊娠； 2.貝特類(lèi)（非諾貝特、苯扎貝特和吉非羅齊），主要用于降低甘油三酯和升高HDL膽固醇； 3.煙酸類(lèi)，升高HDL的同時(shí)可輕微地降低LDL膽固醇和甘油三酯； 4.依擇麥布，為膽固醇吸收抑制劑； 5.ω- 3脂肪酸補(bǔ)充劑。 盡管上述藥物可改善大部分患者的血脂，但同時(shí)代的試驗(yàn)并無(wú)過(guò)多的證據(jù)支持這類(lèi)藥物對(duì)普通人群的單一治療或他汀類(lèi)藥物的輔助治療。 作為著名的例子，AIM-HIGH試驗(yàn)和HPS-2-THRIVE試驗(yàn)不僅發(fā)現(xiàn)煙酸不能有效降低血管事件的發(fā)生，還增加了胃腸道事件和感染的危害。 相似的是，在FIELD試驗(yàn)和ACCORD試驗(yàn)中，非諾貝特的有效性同樣受到質(zhì)疑，盡管亞組分析顯示對(duì)甘油三酯升高和HDL膽固醇降低的患者有效，但這只不過(guò)是一個(gè)還需直接驗(yàn)證的假說(shuō)。在對(duì)VA-HIT53試驗(yàn)中，吉非羅齊確實(shí)可以降低心血管事件，但這種作用與LDL的降低無(wú)明顯相關(guān)，此外，吉非羅齊還可增加他汀治療的副作用，通常不推薦于他汀類(lèi)藥物合用。 有關(guān)ω- 3脂肪酸補(bǔ)充劑的當(dāng)代試驗(yàn)仍然眾說(shuō)紛紜。最終，ENHANCE試驗(yàn)顯示，盡管LDL膽固醇下降，但依擇麥布并未減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度這一替代終點(diǎn)，至今仍缺少證據(jù)證明單獨(dú)使用依擇麥布可改善患者的結(jié)局，或許即將結(jié)束的IMPROVE-IT試驗(yàn)會(huì)帶來(lái)這方面的重要數(shù)據(jù)。SHARP試驗(yàn)對(duì)慢性腎衰竭患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物和依擇麥布聯(lián)合使用可降低心血管事件，但并未研究單獨(dú)使用依擇麥布。因此，在臨床實(shí)踐中應(yīng)有限制地使用上述非他汀類(lèi)藥物。 新型非他汀類(lèi)降膽固醇藥物 盡管他汀類(lèi)藥物可有效降低心血管事件，但并不是所有降LDL的藥物都可減少心肌梗死、卒中和心血管死亡，這些藥物包括絕經(jīng)后激素替代治療（HRT）和CETP抑制劑torcetrapib和達(dá)塞曲匹。不管是汀類(lèi)藥物的成功還是CETP抑制劑降低血管事件的失敗，認(rèn)為這是由于他汀類(lèi)藥物具有抗炎作用的說(shuō)法只是一種假設(shè)。 同一類(lèi)的不同藥物有可能有不同的臨床獲益，另兩種CETP抑制劑anacetrapib和evacetrapib（二者均可升高HDl膽固醇降低LDL膽固醇）正在進(jìn)行III期試驗(yàn)，而其它CETP抑制劑仍在早期研發(fā)階段。LDL降低的機(jī)制與心血管事件的降低密切相關(guān)，因此，任何一種新型降LDL膽固醇藥物都應(yīng)對(duì)結(jié)局進(jìn)行評(píng)估。 許多降低LDL的新方法也在緊鑼密鼓進(jìn)行研究，2103年，有兩種新藥物作為孤兒藥得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用以治療純合子家族性高膽固醇血癥的患者，家族性高膽固醇血癥是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，通常由于遺傳了父母LDL受體的突變基因所致。 這些新藥對(duì)臨床進(jìn)展至關(guān)重要，因?yàn)榧兒献蛹易逍愿吣懝檀佳Y患者的LDL膽固醇經(jīng)常超過(guò)13mmol/L，并且很早就會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的并發(fā)癥。LDL受體缺陷或陰性的患者通常對(duì)他汀治療產(chǎn)生抵抗，必須依靠LDL去除療法降低循環(huán)膽固醇，遺憾的是，LDL去除療法昂貴繁瑣，不適用于大部分三級(jí)轉(zhuǎn)診中心之外的場(chǎng)所。 米泊美生 作為第一個(gè)批準(zhǔn)用于家族性高膽固醇血癥的新藥物，米泊美生是一種較短的單鏈反義寡核苷酸，它可特異性地與編碼載脂蛋白B信使RNA上的20個(gè)堿基結(jié)合，從而抑制mRNA的翻譯，減少載脂蛋白B的細(xì)胞合成，從而減少VLDL分泌至體循環(huán)中。 目前，3項(xiàng)米泊美生的III期試驗(yàn)已在家族性高膽固醇血癥患者中完成，每項(xiàng)試驗(yàn)均顯示LDL膽固醇平均下降25-35%，同時(shí)甘油三酯和脂蛋白（a）也出現(xiàn)下降。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)和短暫的流感樣癥狀。由于可使部分患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和脂肪肝，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能，并且禁用于肝病患者。 洛美他派 洛美他派是第二個(gè)批準(zhǔn)用于治療家族性高膽固醇血癥的藥物，它是一種微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）抑制劑，通過(guò)減少肝臟VLDL產(chǎn)生降低循環(huán)LDL膽固醇。微粒體甘油三酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）與肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)至載脂蛋白B、VLDL的組裝和分泌有關(guān)。 使用洛美他派抑制MTP的概念基礎(chǔ)部分來(lái)源于人類(lèi)中一種罕見(jiàn)的隱匿性遺傳病——無(wú)β脂蛋白血癥，該病由于MTP的功能缺失，VLDL不能從肝細(xì)胞分泌，造成體循環(huán)中缺少包含脂蛋白的載脂蛋白B。 洛美他的批準(zhǔn)主要來(lái)自于兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，35名純合子家族性高膽固醇血癥患者在他汀治療的基礎(chǔ)上使用洛美他派，LDL膽固醇以劑量依賴反應(yīng)的方式降低了40-50%。正如米泊美生一樣，洛美他派治療后脂蛋白（a）也出現(xiàn)了下降。 該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心和腹痛。由于研究中分別有8%和30%的參與者出現(xiàn)肝臟脂肪沉積和肝酶升高，因此，處方洛美他派的臨床醫(yī)生必須密切關(guān)注患者的肝功能。 PCSK9抑制劑 前景最廣闊的降LDL膽固醇藥物為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶可馨-9（PCSK9）—一種由肝細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)，它可結(jié)合LDL受體，使其細(xì)胞內(nèi)在化并隨后由溶酶體降解。PSCK9基因功能喪失性突變患者的LDL受體由溶酶體降解減少，使LDL受體在細(xì)胞表面的表達(dá)面積擴(kuò)大，從而降低血漿LDL濃度并減少終生血管事件。相反的是，人類(lèi)PSCK9基因的功能喪失性突變與常染色體顯性遺傳性高膽固醇血癥有關(guān)。 在許多II期試驗(yàn)中，以PCSK9為靶標(biāo)的單克隆抗體（單獨(dú)給藥或合用他?。┛纱蠓冉档脱獫{LDL膽固醇，這是一個(gè)很重要的觀察，因?yàn)樗≈委熆砷g接升高血漿PCSK9。此外，抑制PCSK9同樣可降低脂蛋白（a）。以PCSK9為靶標(biāo)的單克隆抗體或許不僅可以作為雜合子高膽固醇血癥患者（LDL受體活性下降）的降LDL藥物，還適用于LDL受體缺陷的純合子高膽固醇血癥患者。研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不耐受他汀類(lèi)藥物的患者，PCSK9抗體可有效降低LDL膽固醇。 盡管這類(lèi)藥物很有可能獲準(zhǔn)用于嚴(yán)重的遺傳性高膽固醇血癥患者，但PCSK9抑制劑在臨床中的廣泛使用還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)的支持，這些試驗(yàn)需要仔細(xì)評(píng)估其降低心血管事件的有效性和安全性，不管是單獨(dú)用于他汀不耐受患者還是作為他汀治療的輔助藥物。全球正在進(jìn)行的此類(lèi)試驗(yàn)包括三種藥物，分別是alirocumab、bococizumab和evolocumab，總共有超過(guò)6萬(wàn)名的患者將使用PCSK9抑制劑至少達(dá)2-4年。 至今為止，有關(guān)PCSK9抑制劑的人類(lèi)研究尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這與現(xiàn)實(shí)中的發(fā)現(xiàn)是一致的——少部分出生時(shí)PCSK9基因嚴(yán)重功能喪失性突變患者的壽命和生育能力正常。除此之外，幾乎所有的人體細(xì)胞均保持有合成內(nèi)源性膽固醇的能力，而HDL轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可將膽固醇從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至全身器官。 但LDL膽固醇濃度極低時(shí)患者的認(rèn)知功能影響也受到了極大的關(guān)注，此外，許多無(wú)LDL膽固醇的動(dòng)物物種卻可以維持血脂轉(zhuǎn)運(yùn)的完全功能過(guò)程，而PCSK9基因敲除小鼠模型的研究也發(fā)現(xiàn)肝功能異常和糖耐量異常的問(wèn)題。 有關(guān)PCSK9抑制劑的毒性話題使得臨床醫(yī)師對(duì)LDL膽固醇最低安全水平保持持續(xù)關(guān)注。在他汀治療研究中，LDL膽固醇低于1.3mmol/L并持續(xù)5年并未增加任何特殊的害處，盡管觀察到糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)稍微增高。盡管他汀類(lèi)藥物降低LDL并未發(fā)現(xiàn)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但該終點(diǎn)在所有的PCSK9試驗(yàn)中仍須仔細(xì)監(jiān)測(cè)。 由于PCSK9抑制劑脫靶外的不良反應(yīng)難以評(píng)估，在該藥被證明可有效減少心血管事件發(fā)生的基礎(chǔ)上，要想在臨床中接受此類(lèi)藥物，來(lái)自長(zhǎng)期試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)就顯得非常重要。如果該藥進(jìn)入臨床，單克隆抗體的費(fèi)用仍將是一個(gè)實(shí)質(zhì)性的話題。 抑制PCSK9的替代藥物包括小分子抑制劑——adnectins，它通過(guò)干擾RNA直接抑制合成，但這種方法需要預(yù)先使用抗炎藥處理減少組胺反應(yīng)，從而有可能限制該藥在臨床中的廣泛使用。 除了抑制PCSK9之外，其它降低LDL的藥物正在研究中。例如，一種以肝臟腺苷三磷酸鹽-檸檬酸鹽裂解酶和磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）為靶向的新型藥物正在兩項(xiàng)II期試驗(yàn)中進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該藥分別使高膽固醇血癥患者和糖尿病患者的LDL膽固醇降低了27%和43%。 該藥同時(shí)以LDL膽固醇和炎癥為靶標(biāo)，而對(duì)胰島素抵抗患者使用此類(lèi)藥物的興趣部分來(lái)源于另一個(gè)AMPK激活藥物—二甲雙胍—可安全用于2型糖尿病的治療。另一種新藥為過(guò)氧化物酶體增殖物受體-δ興奮劑MBX-8025，該藥可改善致動(dòng)脈粥樣硬化血脂和降低CRP。 LDL膽固醇相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)帶來(lái)的啟示 LDL受體的基因缺陷導(dǎo)致循環(huán)LDL膽固醇極度升高，這一過(guò)程曾經(jīng)指導(dǎo)我們理解脂代謝及其在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成早期的角色。將此類(lèi)極致表型的開(kāi)發(fā)作為探索和研發(fā)新型降脂藥的方法同樣為洛美他派、米泊美生和PCSK9抑制劑的研發(fā)提供了指導(dǎo)。然而，顯著的基因突變通常會(huì)導(dǎo)致血脂的明顯改變，很少只出現(xiàn)輕微異常。 一項(xiàng)對(duì)19萬(wàn)名參與者的聯(lián)盟研究描述了157個(gè)與一項(xiàng)或多項(xiàng)血脂成分有關(guān)的基因位點(diǎn)。所有的位點(diǎn)中只有一個(gè)編碼蛋白質(zhì)，有4個(gè)位點(diǎn)CETP、TRIB-1、FADS1-2-3和 ApoA1在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與LDL膽固醇、甘油三酯和HDL膽固醇明顯相關(guān)。 許多脂類(lèi)相關(guān)位點(diǎn)還與肥胖、胰島素抵抗和高血壓等代謝特征相關(guān)。與LDL和甘油三酯相關(guān)的位點(diǎn)繼而也和冠脈疾病疾病事件相關(guān)（證據(jù)支持潛在的因果效應(yīng)），而只與HDL膽固醇相關(guān)的位點(diǎn)并未明確發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系（證據(jù)不太支持潛在的因果效應(yīng)）。 當(dāng)研究人員嘗試設(shè)計(jì)需要優(yōu)先考慮的新藥物靶點(diǎn)時(shí)，這些新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)描述了研究人員需要面對(duì)的大部分挑戰(zhàn)。在轉(zhuǎn)化研究過(guò)程中，路徑分析、蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)之間的相互作用、基因表達(dá)的調(diào)控、精細(xì)定位和定量方法等在評(píng)估未達(dá)到全基因組意義的位點(diǎn)時(shí)缺一不可。 除了上述限制外，利用基因概念的轉(zhuǎn)化研究已經(jīng)出現(xiàn)了重大的新舉措，同時(shí)也可潛在地減少心血管事件的發(fā)生，而不是僅僅關(guān)注直接降低LDL膽固醇。例如，與他汀誘導(dǎo)LDL降低的基因位點(diǎn)遠(yuǎn)離他汀減少炎癥的位點(diǎn)。此外，可溶性膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀冀Y(jié)晶通常發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，并且與NLRP3炎性體激活和白介素-1（主要促炎因子）的局部分泌有關(guān)。 這些信息相當(dāng)重要，因?yàn)樗l(fā)現(xiàn)了動(dòng)脈內(nèi)膽固醇結(jié)晶沉積和固有免疫系統(tǒng)激活之間的聯(lián)系，這也是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成啟動(dòng)和進(jìn)展中關(guān)鍵的一步。抑制白介素1同樣會(huì)使白介素6信號(hào)通路的下調(diào)。有兩項(xiàng)研究顯示，白介素6信號(hào)通路的遺傳學(xué)改變不僅可終生降低炎性標(biāo)記物的濃度，還與終生心血管事件的降低有關(guān)，從而支持了動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)的概念。 基于部分上述概念，卡那單抗和低劑量甲氨喋呤等直接降低炎癥的藥物正在進(jìn)行的大規(guī)模試驗(yàn)。這兩種藥物最終作用于腫瘤壞死因子-α-白介素-6信號(hào)通路，這也是與darapladib、伐瑞拉迪和succinobucinol等失敗的抗炎藥的主要不同特點(diǎn)。至于在抑制PCSK9的試驗(yàn)中，在關(guān)注炎癥降低有效性的同時(shí)仍需注意關(guān)注安全性。 結(jié)語(yǔ) 總而言之，有廣泛的證據(jù)證明LDL膽固醇不僅是心血管風(fēng)險(xiǎn)的根本決定因素，也是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成過(guò)程病因。許多來(lái)自隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)始終顯示，不管是在一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防中，他汀治療降低LDL膽固醇是降低心肌梗死、卒中和心血管死亡安全高效的方法。 盡管如此，仍有許多問(wèn)題充滿爭(zhēng)議：檢測(cè)LDL的最好方法？治療前后評(píng)估LDL膽固醇是否必要？LDL膽固醇可安全地降到多少？是否所有降低LDL膽固醇的藥物均可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)？ 對(duì)于使LDL膽固醇降至遠(yuǎn)低于單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物所能達(dá)到的新型藥物，來(lái)自應(yīng)硬終點(diǎn)試驗(yàn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)不久即將公布。從生物學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，終生、早期降低LDL膽固醇很可能最大限度地降低絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。 因此，在青年和成年早期強(qiáng)調(diào)飲食和生活方式改變的公共衛(wèi)生項(xiàng)目必須積極地予以實(shí)施。 閱讀更多相關(guān)資訊，請(qǐng)關(guān)注“丁香園心血管時(shí)間”，關(guān)注即可獲得5個(gè)丁當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì)。
|
|
|
