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一項(xiàng)2期試驗(yàn)招募了272名患者，進(jìn)行了為期16周的治療，結(jié)果顯示，evinacumab作為一種具有新作用機(jī)制的研究性降脂藥物，可以安全地使難治性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平降低一半。 
膽固醇在血液中與蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白的形式存在，LDL膽固醇可通俗的理解為壞膽固醇。因?yàn)?/span>LDL膽固醇水平升高，會增加動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性，是明確動脈狀硬化的危險(xiǎn)因素，可以沉積于心腦血管的動脈壁內(nèi)，逐漸形成動脈粥樣硬化性斑塊，阻塞血管，最后可以引發(fā)冠心病，腦卒中和外周動脈病等致死、致殘的嚴(yán)重性疾病。高密度脂蛋白（HDL）膽固醇主要在肝臟合成，是一種抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，可將膽固醇從肝外組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝，由膽汁排出體外，其血漿含量的高低與患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。
該試驗(yàn)招募了雜合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者（72%的患者），或有高膽固醇血癥和具有動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床證據(jù)的患者，這些患者通過他汀類藥物、依澤替米貝（ezetimibe）、和PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶subtilisin/kexin9型）抑制劑治療（耐受情況下）后，未能達(dá)到LDL膽固醇的推薦水平。值得注意的是，在272名隨機(jī)患者中，只有8名患者沒有接受PCSK9抑制劑的治療。盡管接受了這些治療，所有入選患者的LDL膽固醇水平均高于目標(biāo)水平，平均水平為148mg/dL。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是16周后與安慰劑相比，每周或每隔一周皮下給藥的患者以及每4周靜脈注射給藥的患者的LDL膽固醇與基線相比的百分比變化。Robert S. Rosenson博士在美國心臟協(xié)會的虛擬科學(xué)會議上說，劑量范圍試驗(yàn)的結(jié)果表明，測試的最高皮下劑量使LDL膽固醇降低了56%，而靜脈注射的最高劑量使其下降了51%。該試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)也發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的網(wǎng)絡(luò)版上。紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院心臟代謝紊亂科主任、醫(yī)學(xué)教授Rosenson博士說，在接受evinacumab治療的194名患者中，其安全性是“令人放心的”。他在一次采訪中說：“在安全性方面，我沒看到讓人擔(dān)心的信號。”其他專家也贊同該評價(jià)。
2期試驗(yàn)包含了evinacumab皮下和靜脈給藥的劑量范圍評估，evinacumab是一種抗血管生成素樣蛋白3的全人單克隆抗體，血管生成素樣蛋白3是一種酶，可以抑制兩種不同的參與LDL膽固醇和其他脂蛋白（包括甘油三酯）代謝的脂肪酶。當(dāng)evinacumab抑制血管生成素樣蛋白3時(shí)，這兩種脂肪酶保持更活躍狀態(tài)，進(jìn)一步降低其靶向的脂蛋白水平。Rosenson博士說：“這種藥物的強(qiáng)大貢獻(xiàn)在于它通過一種獨(dú)立于LDL受體的通路發(fā)揮作用。”通過這種機(jī)制，evinacumab不僅能降低LDL膽固醇，而且在最高劑量下還能降低53%-62%的甘油三酯，這一效果被視為一種潛在的優(yōu)勢。該藥物前景良好，因?yàn)槠洳粌H能降低致動脈粥樣硬化脂蛋白的水平，而且還能降低甘油三酯（TG）。與其他降低LDL膽固醇的藥物相比，這是該療法的一個(gè)顯著特點(diǎn)，Rosenson博士說。他指出，這可能使evinacumab更適用于治療糖尿病患者，因?yàn)樘悄虿』颊叩?/span>TG水平通常會升高。但Eckel博士警告說，與降低TG直接相關(guān)的臨床益處尚未得到證實(shí)。該藥還將高密度脂蛋白（HDL）膽固醇平均降低了高達(dá)31%（對比基線），雖然這種效果的后果尚不清楚?！拔也⒉粨?dān)心HDL的水平，”Goldberg博士說，他指出，藥物治療產(chǎn)生的HDL膽固醇變化往往不會產(chǎn)生明顯的效果。
美國心臟協(xié)會和美國心臟病學(xué)會推薦的高風(fēng)險(xiǎn)患者的LDL膽固醇閾值為70mg/dL，歐洲心臟病學(xué)會為類似患者設(shè)定的閾值為低于55mg/dL，evinacumab療效的另一個(gè)指標(biāo)就是低于此兩個(gè)閾值的患者比例。在皮下給藥的患者中，64%的患者達(dá)到了低于70mg/dL的目標(biāo)，49%的患者達(dá)到了低于55mg/dL的目標(biāo)。在靜脈注射給藥的患者中，71%的患者低于70mg/dL，50%的患者低于55mg/dL。Eckel博士指出，皮下給藥顯示出良好的療效是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@代表了evinacumab的一個(gè)新維度，以前在純合子FH患者中僅作為靜脈注射藥物進(jìn)行了測試。Eckel博士在一次采訪中指出：“該藥物在現(xiàn)實(shí)世界中的使用需要皮下給藥方式?！?/span>
Rosenson博士說，evinacumab進(jìn)入美國實(shí)踐的道路還不明朗。他引用了另一種降LDL藥物bempedoic acid（Nexletol），該藥于2020年早些時(shí)候獲得美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，用于類似的患者群體，其試驗(yàn)僅證明了降脂的安全性和有效性，沒有任何臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)。他想知道：“FDA會要求evinacumab進(jìn)行心血管結(jié)果試驗(yàn)嗎？”使用PCSK9抑制劑抗體治療高脂血癥的經(jīng)驗(yàn)越來越多，這使得臨床醫(yī)生越來越喜歡使用這種療法，如果evinacumab不能積累產(chǎn)生類似的療效證據(jù)，那么在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，與PCSK9抑制劑相比，evinacumab可能會退居次要地位，盡管Goldberg博士說她愿意僅僅根據(jù)降脂證據(jù)給選定的病人使用evinacumab。Rosenson博士和Goldberg博士都說，通過提供一種降脂的替代機(jī)制，evinacumab可以作為一種有效的補(bǔ)充療法，幫助那些服用現(xiàn)有藥物而沒有達(dá)到LDL膽固醇目標(biāo)的患者，因此成為LDL分離術(shù)的一個(gè)補(bǔ)充，而LDL分離術(shù)是目前降血脂的最后手段。https://www./viewarticle/941043#vp_1
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