隨著影像學(xué)的發(fā)展及對(duì)煙霧病認(rèn)識(shí)的不斷加深，煙霧病患者的就診率和確診率逐步上升。同時(shí)國(guó)內(nèi)外學(xué)者在遺傳學(xué)、流行病學(xué)等方面對(duì)煙霧病的探索也不斷深入。日本專家(日本厚生省Willis環(huán)自發(fā)性閉塞病理與治療研究委員會(huì))在1997 年指南[Willis環(huán)自發(fā)性閉塞診斷與治療指南(1997日本)]的基礎(chǔ)上，總結(jié)回顧近10年的研究，2012年在《Neurol Med Chir (Tokyo)》雜志上發(fā)表了煙霧病診斷與治療新的指南，使得廣大的臨床工作者可以更加清晰、深入地認(rèn)識(shí)煙霧病。新的指南在煙霧病診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將兒童單側(cè)煙霧病列為明確的煙霧病，其余各項(xiàng)未進(jìn)行明顯的修正。同時(shí)在流行病學(xué)、病理與病因?qū)W、癥狀分類以及診斷治療方法和預(yù)后方面，進(jìn)行了詳細(xì)的描述，對(duì)類煙霧病和單側(cè)煙霧病的定義以及流行病學(xué)特征也進(jìn)行了闡述。

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煙霧病的流行病學(xué)特征

新發(fā)布的指南認(rèn)為，煙霧病多發(fā)于日本在內(nèi)的亞洲各國(guó)。1997年版指南中提出患病率約為0.35/10萬(wàn)。隨著影像學(xué)的進(jìn)步，MR血管成像(MRA)、CT血管成像( CTA)等無創(chuàng)性腦血管造影檢查更加快捷，DSA亦更加普及，神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)煙霧病認(rèn)識(shí)的不斷加深，使得煙霧病的臨床檢出率明顯上升，并且每年確診為煙霧病的患者仍有不斷增加的趨勢(shì)。從流行病學(xué)資料可以看出，發(fā)病年齡未呈現(xiàn)明顯的變化，首發(fā)癥狀發(fā)病年齡表現(xiàn)為“雙峰型”。然而，最近的一項(xiàng)報(bào)道指出，煙霧病的首發(fā)年齡較之前統(tǒng)計(jì)的更年長(zhǎng)一些。出血型煙霧病的首發(fā)癥狀出現(xiàn)年齡為>20歲，并呈單峰型。另有研究認(rèn)為，出血型煙霧病首發(fā)癥狀出現(xiàn)在50-60歲。無癥狀型煙霧病首次納入指南，不同的研究得出的患病率存在差異。日本北海道地區(qū)患病率約為10.5/10萬(wàn)，而另一項(xiàng)研究推測(cè)煙霧病的患病率在無癥狀人群中為50.7/10萬(wàn)。

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煙霧病的病理學(xué)及病因?qū)W

大量血管平滑肌細(xì)胞的異常被認(rèn)為是造成頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞的原因。轉(zhuǎn)錄因子(例如腫瘤生長(zhǎng)因子β、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、人類生長(zhǎng)因子)也參與到疾病的變化中。有學(xué)者認(rèn)為，家族性煙霧病約占煙霧病患者的10%。利用全基因組分析,已明確家族性煙霧病的基因位點(diǎn)為3p24-p26和8q23，染色體分析其位于6q25(D6S441)和17q25。有遺傳傾向的煙霧病家族(三代及三代以上受影響)，其染色體有明顯的遺傳位點(diǎn)。在這些家族中發(fā)現(xiàn)17q25.3有顯著的連鎖遺傳。

近十年來，煙霧病基因?qū)W的研究有了長(zhǎng)足的發(fā)展。我們的研究團(tuán)隊(duì)預(yù)計(jì)將在年內(nèi)公布我國(guó)的煙霧病患者全基因組學(xué)研究結(jié)果，這將為煙霧病遺傳學(xué)研究提供新的依據(jù)。

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煙霧病的臨床表現(xiàn)

3.1 首發(fā)癥狀

在1979年煙霧病研究委員會(huì)公布的6種首發(fā)癥狀后，新指南增加了“無癥狀型煙霧病”和“頭痛型煙霧病”。不同類型煙霧病的癥狀發(fā)生率有所差異，在缺血型和出血型中，肌無力、意識(shí)障礙、感覺障礙、頭痛、言語(yǔ)障礙最為常見；但出血型煙霧病首發(fā)癥狀中，意識(shí)障礙和頭痛較肌無力更為多見。不同年齡段煙霧病的發(fā)病類型亦不相同，兒童煙霧病以缺血型為主。當(dāng)患者年齡>25歲時(shí)，通常以出血型為主，但缺血型發(fā)生率也維持在較高水平。

隨著MRI的廣泛應(yīng)用，無癥狀型和僅表現(xiàn)為頭痛的頭痛型煙霧病被相繼確診。日本學(xué)者對(duì)11402名健康體檢者(男7570名，女3832名，均行頭部MRI/MRA檢查) 分析后推測(cè)，煙霧病的患病率在無癥狀人群中為50.7/10萬(wàn)。頭痛的特征多種多樣，包括偏頭痛樣的跳痛或是緊張性頭痛的鈍痛。日本煙霧病研究委員會(huì) 2003-2006年對(duì)納入的962例煙霧病患者分析，發(fā)現(xiàn)頭痛型為57例(6%)，無癥狀型為32例(3%)。到目前為止，頭痛的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。

3. 2 類煙霧病和單側(cè)煙霧病

類煙霧病是指表現(xiàn)為頸內(nèi)動(dòng)脈末端狹窄和(或)閉塞、合并大腦前動(dòng)脈和(或)大腦后動(dòng)脈起始部出現(xiàn)異常血管網(wǎng)，并伴有一種基礎(chǔ)疾病。在單側(cè)煙霧病中，若存在基礎(chǔ)疾病，也可將其稱之為“類煙霧病”。

在新指南中，較1997年指南詳細(xì)描述了合并基礎(chǔ)疾病的種類，如動(dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征、結(jié)節(jié)性周圍動(dòng)脈炎、干燥綜合征)、腦膜炎、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病、顱內(nèi)腫瘤、Down綜合征、頭部外傷、放射性損傷、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、特納綜合征、Alagille綜合征、Williams綜合征、努南綜合征、馬凡綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥、先天性巨結(jié)腸、I型糖原貯積癥、Prader-Willi綜合征、腎母細(xì)胞瘤、草酸鹽沉積癥、鐮狀細(xì)胞性貧血、Fanconi貧血、球形細(xì)胞增多癥、嗜酸細(xì)胞肉芽腫、II型纖維蛋白原缺乏癥、鉤端螺旋體病、丙酮酸激酶缺乏癥、蛋白質(zhì)缺乏癥、肌纖維發(fā)育不良、成骨不全癥、多囊腎、口服避孕藥以及藥物中毒(可卡因)等。

單側(cè)煙霧病表現(xiàn)為頸內(nèi)動(dòng)脈末端單側(cè)狹窄或閉塞，并伴有煙霧狀血管的形成，而不伴有基礎(chǔ)疾病。兒童患者單側(cè)煙霧病合并對(duì)側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端狹窄時(shí)，稱為確定性煙霧病而不再是單側(cè)煙霧病。2006年，日本學(xué)者對(duì)2635例煙霧病患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，單側(cè)煙霧病的發(fā)生率為10.6%，合并家族病史的單側(cè)煙霧病可能是常染色體顯性遺傳，并被認(rèn)為是煙霧病的一種亞型。單側(cè)煙霧病的癥狀與明確的煙霧病癥狀相同，除缺血癥狀外，還包括出血癥狀、并發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、不隨意運(yùn)動(dòng)等。單側(cè)煙霧病可向雙側(cè)煙霧病進(jìn)展，其概率為10%-39%。

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煙霧病的診斷

4.1 煙霧病的影像學(xué)診斷

新指南中，腦血管造影仍為診斷煙霧病的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)可根據(jù)腦血管造影進(jìn)行分期。新指南增加了通過MRA進(jìn)行評(píng)估分期的新方法。在該評(píng)估系統(tǒng)中，對(duì)MRA結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單評(píng)分后統(tǒng)計(jì)總分(表1)，MRA總分為0-1時(shí)，對(duì)應(yīng)MRA分期為1期；MRA總分為2-4時(shí)，對(duì)應(yīng)MRA分期為2期；MRA總分為5-7時(shí)，對(duì)應(yīng)MRA分期為 3期；MRA總分為8-10時(shí)，對(duì)應(yīng)MRA分期為4期。該分期結(jié)果與常規(guī)血管造影分期相符合，并具有高敏感性和特異性。MRA1期相當(dāng)于造影分期的I和II期，MRA2期相當(dāng)于造影分期的III期，MRA3期相當(dāng)于造影分期的IV期，MRA4期相當(dāng)于造影分期的V期和VI期。

4.2 煙霧病的血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)
利用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影(SPECT)對(duì)缺血型煙霧病腦血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，可以有效地診斷和評(píng)估缺血的嚴(yán)重程度。SPECT和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影(PET)已用于對(duì)煙霧病患者腦血流動(dòng)力學(xué)的評(píng)估。利用該檢查對(duì)腦缺血嚴(yán)重程度進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，對(duì)是否進(jìn)行腦血管重建術(shù)具重要指導(dǎo)意義，同時(shí)對(duì)治療效果和預(yù)后的評(píng)估均具有臨床意義。

兒童煙霧病腦缺血損傷復(fù)發(fā)率高，血管重建術(shù)后腦血管儲(chǔ)備改善不足的患兒其預(yù)后較差，同時(shí)病程中出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損和反復(fù)腦缺血發(fā)作的概率亦升高。在兒童和成人煙霧病患者中，均可出現(xiàn)腦缺血癥狀。新指南指出，當(dāng)SPECT檢查提示大腦缺血時(shí)，應(yīng)考慮行腦血管重建術(shù)。對(duì)于單側(cè)煙霧病患兒，只要無癥狀側(cè)腦缺血不嚴(yán)重，可以待其缺血癥狀改善后行血管重建術(shù)；相反，即使腦血管儲(chǔ)備能力未下降，對(duì)于出血型煙霧病患者應(yīng)及時(shí)行腦血管重建術(shù)，以預(yù)防再次出血的發(fā)生。但實(shí)際上并沒有研究結(jié)果支持上述理論。

血管重建術(shù)后腦血流動(dòng)力學(xué)得到長(zhǎng)期改善已有報(bào)道，但血管重建術(shù)后發(fā)生過度灌注并伴短暫性神經(jīng)癥狀惡化現(xiàn)象，值得臨床醫(yī)師注意。對(duì)成人煙霧病患者行腦血管造影和腦血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)煙霧狀血管顯著增加超出基底部范圍的患者，較煙霧狀血管少的患者腦缺血癥狀更加嚴(yán)重。 因此，可將腦血管造影所見的血管進(jìn)展程度，作為評(píng)估術(shù)后腦缺血嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

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煙霧病的治療

5.1 外科治療
新指南明確指出，對(duì)表現(xiàn)為缺血癥狀的煙霧病患者行外科血管重建術(shù)是有效的。手術(shù)方式未出現(xiàn)明顯變化，不論是直接吻合術(shù)、間接吻合術(shù)還是聯(lián)合吻合術(shù)，均有報(bào)道證實(shí)可以改善腦血流、減輕缺血性損傷的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率，降低腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)、改善術(shù)后的生活質(zhì)量和腦功能的長(zhǎng)期預(yù)后。對(duì)成人患者行間接吻合術(shù)的效果并不明顯，但直接吻合術(shù)效果良好。筆者通過對(duì)大樣本煙霧病患者術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，間接吻合術(shù)對(duì)改善患者癥狀、預(yù)防遠(yuǎn)期卒中發(fā)生亦有很好的效果。直接吻合術(shù)和間接吻合術(shù)對(duì)兒童患者改善預(yù)后均有效。同時(shí)新指南特別強(qiáng)調(diào)圍手術(shù)期管理，注重維持血壓，維持正常血碳酸水平，保證充足的體液平衡，預(yù)防血管重建術(shù)后急性期出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀。

5.2 藥物治療

新指南推薦口服抗血小板聚集藥物治療煙霧病，但缺乏充分的臨床依據(jù)。藥物治療分為卒中急性期治療、卒中慢性期預(yù)防性用藥以及無癥狀型煙霧病的藥物治療。在煙霧病所致的腦缺血急性期，禁忌靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，對(duì)臨床表現(xiàn)為腦梗死的成人煙霧病患者，推薦應(yīng)用腦保護(hù)藥依達(dá)拉奉和抗凝藥物(如奧扎格雷、阿加曲班、阿司匹林和肝素)。藥物治療兒童煙霧病腦梗死的報(bào)道較少，服用阿司匹林抗血小板聚集治療(1-5mg/kg)被認(rèn)為有效，但阿司匹林會(huì)增加小兒Reye綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。新指南推薦卒中慢性期藥物治療可口服阿司匹林，但應(yīng)該注意長(zhǎng)期服用阿司匹林會(huì)導(dǎo)致缺血型向出血型轉(zhuǎn)化。如果患者不耐受阿司匹林，或長(zhǎng)期服用該藥后對(duì)缺血發(fā)作耐藥，推薦使用氯吡格雷。對(duì)于兒童患者推薦使用耐受性和安全性好的噻吩并吡啶類藥物(日本)。長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物已被認(rèn)為增加了出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道指出，尤其是患有嚴(yán)重腦萎縮以及出現(xiàn)大量脆弱血管壁的煙霧狀血管的煙霧病患者，聯(lián)合使用兩種或者兩種以上抗血小板聚集藥物時(shí)，會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。無癥狀型煙霧病在慢性期，危險(xiǎn)因素的管理和生活方式的指導(dǎo)應(yīng)相輔相成，共同預(yù)防癥狀的反復(fù)發(fā)作。對(duì)成人無癥狀煙霧病患者不推薦口服抗血小板聚集藥物，因?yàn)?/2的患者有出血的風(fēng)險(xiǎn)。

5.3 出血型煙霧病的治療
指南推薦對(duì)出血型煙霧病患者可以行腦血管重建術(shù)，但是缺乏足夠的證據(jù)支持。有報(bào)道稱，出血型煙霧病患者術(shù)后隨訪80.6個(gè)月后再出血的發(fā)生率為7.09%。對(duì)于腦血管重建術(shù)能否降低再出血率尚有爭(zhēng)議，但對(duì)出血型煙霧病患者血管重建治療對(duì)其自身的缺血癥狀可能更為有效。日本進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于直接血管重建術(shù)預(yù)防再出血的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(JAM試驗(yàn))近期將會(huì)公布結(jié)果，這對(duì)出血型煙霧病的診治將會(huì)帶來啟發(fā)和幫助。

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煙霧病的預(yù)后

兒童煙霧病患者病情往往逐步進(jìn)展，青春期進(jìn)展速度放緩，兒童單側(cè)煙霧病極易轉(zhuǎn)變?yōu)殡p側(cè)病變。關(guān)于腦血管重建術(shù)是否有效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未見報(bào)道。然而與未手術(shù)治療的患者相比，在腦血管重建術(shù)后，患者短暫性腦缺血發(fā)作(TIA) 頻率明顯下降甚至消失，反復(fù)發(fā)作的腦梗死少見并且預(yù)后會(huì)更好。新指南指出，不論首發(fā)癥狀、疾病類型如何，未行外科治療的成人煙霧病患者較手術(shù)治療者腦血管事件復(fù)發(fā)的概率高、預(yù)后差。并無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)血管重建術(shù)對(duì)成人缺血型煙霧病患者的療效，但血管重建術(shù)后，TIA和腦梗死的發(fā)生率明顯下降。遠(yuǎn)期隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，在一些患者中，未行手術(shù)治療的一側(cè)半球出現(xiàn)了顱內(nèi)出血和腦梗死。成人出血型煙霧病再次出血使預(yù)后惡化，并且進(jìn)一步增加病死率。新指南指出，在傳統(tǒng)藥物治療的情況下，30%-65%的患者在首次出血2-20年后再次發(fā)生出血。隨訪過程中再出血患者數(shù)量呈現(xiàn)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。腦血管重建術(shù)預(yù)防再次出血的效果未知，對(duì)于無癥狀型煙霧病患者有潛在發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，新指南特別強(qiáng)調(diào)對(duì)于煙霧病患者的預(yù)后，長(zhǎng)期隨訪是十分有必要的。

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小結(jié)

與1997年版指南相比，2012年新版煙霧病診斷與治療指南將兒童單側(cè)煙霧病列為煙霧病，同時(shí)在流行病學(xué)、病理與病因?qū)W、癥狀分類、診斷治療方法和預(yù)后方面進(jìn)行了詳細(xì)的描述，對(duì)類煙霧病、單側(cè)煙霧病的定義以及流行病學(xué)的特征也進(jìn)行了闡述。新增加的MRA評(píng)估方法，為尚未開展DSA的醫(yī)院以及健康篩查提供了新的診斷、評(píng)價(jià)依據(jù)。單側(cè)煙霧病和無癥狀煙霧病定義的提出，加深了臨床工作中對(duì)煙霧病的認(rèn)識(shí)，使更多潛在的煙霧病患者得到確診和治療。盡管在手術(shù)方面治療技術(shù)無明顯改進(jìn)，但近期研究結(jié)果顯示，對(duì)改善缺血癥狀效果明顯，在藥物治療方面，未作明確的推薦，仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)、臨床及長(zhǎng)期隨訪研究。

中國(guó)腦血管病雜志  2014年1月第11卷第1期