來源：國際腫瘤學(xué)雜志2016年7月第43卷第7期

作者：張百紅 岳紅云

節(jié)拍化療在頭頸部腫瘤、乳腺癌、消化道腫瘤、卵巢癌和前列腺癌中的成功應(yīng)用顯示了其應(yīng)用前景。在欠發(fā)達(dá)地區(qū)，不含西妥昔單抗的化療方案仍是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的主要姑息治療手段。Patil等認(rèn)為口服節(jié)拍化療是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌理想的姑息治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，口服 MCT方案（塞來昔布200mg2次/d＋甲氨蝶呤15mg/ｍ²,1次/周）較靜脈單藥順鉑（75mg/ｍ^２，3周重復(fù)）有更長的無進(jìn)展生存時間（PFS）和總生存時間（OS），且Ⅲ和Ⅳ級不良反應(yīng)較輕。Masuda 等 研究了節(jié)拍化療方案PCX（紫杉醇＋ 環(huán)磷酰胺＋卡培他濱）序貫 FEC（氟尿嘧啶＋表柔比星＋環(huán)磷酰胺）治療三陰性乳腺癌的療效。入組40例患者中病理完全緩解（pCR）率47.5％，Ⅲ和Ⅳ級不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（35％）、白細(xì)胞減少（25％）和手足綜合征（8％），提示該方案的潛在價值。三陰性乳腺癌不能從內(nèi)分泌治療或抗HER2治療中獲益，節(jié)拍化療阻斷腫瘤新生血管可能提高這類患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，對于已完成術(shù)后輔助化療的三陰性乳腺癌患者，卡培他濱單藥節(jié)拍化療（500mg口服2次/d）持續(xù)6個月可能有更好的生存獲益。

口服節(jié)拍化療方案CE（環(huán)磷酰胺 50mg/d＋依托泊苷50mg/d第1～5天，3周重復(fù)）是一個有效的晚期卵巢癌維持治療方案，而持續(xù)單藥口服環(huán)磷酰胺（50mg/d）可能成為晚期卵巢癌的解救治療方案 。新近研究發(fā)現(xiàn)，對于激素抗拒且多西他賽耐藥的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，口服環(huán)磷酰胺 （50mg/d 第1～14天，150mg/d 第15～21天）＋強的松（10mg/d）是安全有效的，20%的患者前列腺特異性抗原下降(prostate specific antigen,PSA)≥50％ ，治療失敗時間為3個月 。 Derosa等臨床研究顯示，多西他賽聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療對于轉(zhuǎn)移性激素抗拒性前列腺癌是一個有效的治療方案。87例患者中39 例的PSA下降≥50%，中位PFS為12.3個月；Ⅲ級不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（5%）、血小板減少、腹瀉和口腔炎（2.5%），中位PFS 和OS 分別是14.9個月和33.3個月。

消化道腫瘤也從節(jié)拍化療中獲益。每周紫杉醇節(jié)拍化療可以使晚期不能手術(shù)切除食管癌患者生存獲益。Miger等探索了持續(xù)低劑量卡培他濱節(jié)拍化療在胃腸腫瘤中的療效和耐受性。研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱節(jié)拍化療（500mg,2次/d）在腫瘤控制率和生命質(zhì)量等方面均可使患者獲益。也有研究顯示對于老年晚期胃癌患者，卡培他濱節(jié)拍化療（1000mg/d第1～28天,5周重復(fù)）顯示了良好的生存獲益。DCF方案（多西他賽＋順鉑+氟尿嘧啶）治療轉(zhuǎn)移性胃癌雖然有效率高但血液學(xué)毒性也較大，低劑量多西他賽（60mg/m² ,第1天 ）+順 鉑 （30mg/m²,第1～2天）＋氟尿嘧啶（2400mg/m² ,46h持續(xù)靜脈滴注）3周方案顯示了良好的前景 。作為節(jié)拍化療的主要藥物，卡培他濱在晚期肝細(xì)胞癌和復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌中也顯示了較好的療效 。

節(jié)拍化療最初提出是抗血管生成化療，通過持續(xù)低劑量給藥以期降低不良反應(yīng)。除抗腫瘤血管生成外，節(jié)拍化療還通過刺激抗腫瘤免疫、直接抗腫瘤作用和其他多種機(jī)制發(fā)揮治療效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療可以抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell,Treg），從而誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng) 。Doloff和Waxman研究顯示，連續(xù)6天口服環(huán)磷酰胺的節(jié)拍化療可以激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的招募，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤消退。然而當(dāng)節(jié)拍化療與血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時，免疫細(xì)胞招募和腫瘤消退卻被抑制，提示節(jié)拍化療和抗腫瘤血管生成劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床效果尚需認(rèn)真評估。除了減少Treg，節(jié)拍化療還能誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟刺激免疫。體內(nèi)外研究證明，卡培他濱節(jié)拍治療可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖，其抗腫瘤效果并不劣于傳統(tǒng)劑量化療。其他機(jī)制包括減少耐藥、減少腫瘤樣干細(xì)胞數(shù)量和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等 。

節(jié)拍化療聯(lián)合抗血管生成靶向藥物、內(nèi)分泌治療藥物、特異性免疫藥物或分子靶向藥物可以增強療效。Srivastava等研究顯示抗血管生成素（anti-an-giopoietin 2,）聯(lián)合低劑量節(jié)拍化療可能是一個有希望的術(shù)后輔助治療方案。Ang2抗體可以抑制轉(zhuǎn)移巢中內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和血管生成反應(yīng)、減少的內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子和化學(xué)因子抑制巨噬細(xì)胞的招募，而低劑量節(jié)拍化療可抑制促腫瘤形成的骨髓來源髓性細(xì)胞的招募，從而發(fā)揮抗腫瘤治療效應(yīng)。

XELBEVOCT研究顯示，貝伐珠單抗（5mg/kg,2周重復(fù)）+卡培他濱（2000mg/d）+奧曲肽（20mg/月）聯(lián)合應(yīng)用9個月對于轉(zhuǎn)移性中高分化內(nèi)分泌腫瘤有效。入組45例患者中8例部分緩解，整 體PFS為14.9個 月 。Bazzola等評估了LCS方案（來曲唑 +環(huán)磷酰胺 +索拉非尼）治療雌激素受體陽性乳腺癌的療效。研究發(fā)現(xiàn)，LCS方案在腫瘤反應(yīng)和腫瘤標(biāo)志物調(diào)節(jié)等方面均顯示了較好的效果。環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療聯(lián)合 α 干擾素對于轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌顯示了良好的療效。30例可評估療效的患者中臨床受益率為 40%；OS 為13.2個月 。索拉非尼（400mg口服2次/d）聯(lián)合小劑量替莫唑胺（40ｍg/ｍ^２，1次/d）是復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤安全有效的治療方案 。聯(lián)合治療療效的增加可能是治療策略由消滅向靶向、控制、調(diào)變和重構(gòu)的轉(zhuǎn)變。

在過去的10年里，節(jié)拍化療已成為一個非常有潛力的治療策略。計算機(jī)支持的數(shù)學(xué)模型可以幫助節(jié)拍化療的實施。維持治療最經(jīng)典的模式是節(jié)拍化療。研究發(fā)現(xiàn)，這種低成本、易耐受且方便使用的治療模式更易在低收入國家實施，現(xiàn)已成為晚期或抵抗性腫瘤一種有效的治療策略。但是，對于節(jié)拍化療的準(zhǔn)確評估尚缺乏大樣本的對照研究，其與靶向藥物等聯(lián)合應(yīng)用的效果也待證實。

特別是，當(dāng)腫瘤治療進(jìn)入精準(zhǔn)治療時代，節(jié)拍化療如何實現(xiàn)精準(zhǔn)治療尚待探索。有效藥物濃度的暴露時間遠(yuǎn)比根據(jù)體表面積或體重計算出的劑量重要，而節(jié)拍化療也應(yīng)該看作是一種新的治療策略而非便宜的解救方法。幾個化療藥物已經(jīng)用于節(jié)拍化療策略，包括長春瑞濱、環(huán)磷酰胺、卡培他濱、甲氨蝶呤、貝伐珠單抗、依托泊苷、吉西他濱、索拉非尼、依維莫司和替莫唑胺等 。然而，節(jié)拍化療的準(zhǔn)確作用機(jī)制、最佳劑量和時間等尚待深入研究。