呂永金，謝沁玲，鄭寶文，等.子宮頸癌篩查大樣本數(shù)據(jù)引發(fā)的思考[J/OL].中華臨床實驗室管理電子雜志, 2016, 4(1):8-12.通訊作者：羅丕福，廣州金域檢驗中心宮頸病變檢測中心Email: gz-luopf@kingmed.com.cn子宮頸癌是全球女性生殖道最常見由高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus,hrHPV)致病的惡性腫瘤，對其病變過程篩查，能夠早期發(fā)現(xiàn)與治療，有效遏制其發(fā)病率和死亡率。當前的篩查方法包括細胞學(xué)檢查、高危型HPV檢測和聯(lián)合篩查(細胞學(xué)檢查+高危型HPV檢測)。采取何種篩查方案，對子宮頸癌的防治極為重要。目前我國對子宮頸癌篩查方案的選擇存在一些困惑和爭議。針對各種篩查方案的優(yōu)劣性，我們對子宮頸癌篩查中獲得的大樣本數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)細胞學(xué)能有效篩查出子宮頸癌和癌前病變，高危型HPV檢測的陽性檢出率較高，在部分正常人群中亦可檢出HPV陽性，且檢測出HPV的不同型別可為臨床分類管理患者和疫苗研發(fā)提供參考依據(jù)。而按篩查效果分析，細胞學(xué)聯(lián)合高危型HPV檢測仍是目前最佳的篩查方案。子宮頸癌是目前病因非常明確的女性生殖道惡性腫瘤，高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus, hrHPV)的持續(xù)感染是子宮頸癌的主要病因。從HPV感染到發(fā)生子宮頸癌的發(fā)病過程較為緩慢，歷時數(shù)年至十幾年，且其致病過程明確，從癌前期病變，即宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)逐步進展到子宮頸癌(cervical cancer，CC)。明確的病因和明顯的病理發(fā)生發(fā)展過程，為子宮頸癌早期篩查的有利窗口。傳統(tǒng)的宮頸細胞學(xué)篩查已極大地降低了子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率[1,2]。近年來，多種hrHPV檢測產(chǎn)品已用于子宮頸癌篩查服務(wù)中，成為不同于細胞學(xué)檢查的篩查方案。目前，臨床中有宮頸細胞學(xué)檢查、高危型HPV檢測和兩者聯(lián)合檢查三種篩查方案。究竟選用何種篩查方案更有益于患者，已成為子宮頸癌篩查的熱門爭議話題，專家的觀點大相徑庭，莫衷一是。廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心( 簡稱“中心”) 是中國最大的第三方醫(yī)學(xué)檢驗公司和最早通過美國病理學(xué)家協(xié)會(College of American Pathologists，CAP)和國際標準化組織(International Organization for Standardization, ISO)15189 雙認可的實驗室，也是全國做子宮頸癌篩查最多的機構(gòu)。中心提供宮頸細胞學(xué)檢查、高危型HPV 檢測和兩項聯(lián)合篩查服務(wù)，積累了寶貴的大樣本檢測數(shù)據(jù)。近10 年來，中心推行美國CAP 質(zhì)量管理，確保檢測數(shù)據(jù)客觀可靠，很多數(shù)據(jù)和分析已在國內(nèi)外陸續(xù)報道[3-8]?，F(xiàn)將宮頸細胞學(xué)檢查、高危型HPV 檢測和兩項聯(lián)合篩查的數(shù)據(jù)進行綜合分析、思考和討論，并闡述如下，旨在為我國子宮頸癌篩查方案的制訂和實施提供可靠和客觀的依據(jù)。一、宮頸細胞學(xué)能有效篩查宮頸癌和癌前病變宮頸細胞學(xué)檢查包括傳統(tǒng)巴氏涂片和液基細胞學(xué)檢查。傳統(tǒng)巴氏涂片自1941年應(yīng)用至今，是最早的子宮頸癌篩查手段。1996年，液基細胞學(xué)開始被批準應(yīng)用，液基細胞學(xué)是在巴氏涂片的基礎(chǔ)上，從制片、染色、閱片、結(jié)果報告等各環(huán)節(jié)進行的改良升級，大幅度提高了子宮頸病變的診斷率。宮頸細胞學(xué)檢查雖然敏感性稍低(55%)，但具有高特異性(77%)和高陽性預(yù)測率(PPV，97%)的優(yōu)點[9]，因而被臨床廣泛接受。其檢測結(jié)果可直接指導(dǎo)臨床進一步管理和治療子宮頸癌前病變患者。幾十年的實踐表明，宮頸細胞學(xué)檢查的應(yīng)用至少降低了世界范圍內(nèi)80%的子宮頸癌發(fā)病率和死亡率[9]，使子宮頸癌成為一種可控制的疾病。中心2007—2014年對237萬人的宮頸細胞學(xué)檢查中，總陽性檢出率為6.8%(161 633例)，液基細胞學(xué)檢出陽性率為8.1%(137 653例)，傳統(tǒng)涂片為3.5%(23 980例)[3]。高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)的總檢出率為0.7%(15 486例)，液基細胞學(xué)為0.77%(13157例)，傳統(tǒng)涂片的為0.34%(2329例)[3]。鱗癌(squamous cervical cancer，SCC)總檢出率為0.0337%(800例)。其中：液基細胞學(xué)為0.046%(775例)，傳統(tǒng)涂片為0.004%(25例)[3]。而2015年中心所檢測的373萬份子宮頸癌篩查標本也得到類似的結(jié)果，總陽性檢出率為5.64%，液基細胞學(xué)的為6.21%，傳統(tǒng)涂片的為4.12%。HSIL的總檢出率為0.48%， 液基細胞學(xué)的為0.55%，傳統(tǒng)涂片的為0.30%。2013年美國CAP的HSIL陽性檢出率在液基細胞學(xué)和傳統(tǒng)涂片的中位數(shù)分別是0.40%和0.20%。中心2007—2014年237萬份標本HSIL檢出率近乎是美國CAP的2倍。多項報道表明，中國婦女高危HPV陽性檢出率(21%)也是美國婦女高危型HPV陽性率(11%)的2倍。這些數(shù)據(jù)反映出目前我國子宮頸癌和癌前病變的發(fā)病率高于美國和大多數(shù)歐洲國家的水平，應(yīng)該予以高度重視。從方法學(xué)而論，液基細胞學(xué)的HSIL陽性檢出率顯著高于傳統(tǒng)巴氏涂片的HSIL陽性檢出率 [3-5]。證實了TBS系統(tǒng)(the bethesda system，TBS)報告的結(jié)論。從總陽性檢出率和HSIL檢出率分析，液基細胞學(xué)的陽性檢出率分別為8.1%和0.77%；而傳統(tǒng)涂片方法檢出率分別為3.5%和0.34%[3-5]?？梢娨夯毎麑W(xué)檢出率是傳統(tǒng)涂片方法的2倍，明顯地提高了子宮頸病變的診斷率，應(yīng)該提倡和推廣。在宮頸細胞學(xué)檢查結(jié)果與宮頸活檢結(jié)果的比對研究中，在2007—2013年期間，我們隨訪了子宮頸癌篩查診斷為HSIL的11 929例患者，6個月內(nèi)宮頸活檢后，組織病理診斷證實為CIN2或以上的占82.6%，其中浸潤鱗癌為10.1%[4]。同時，2007—2014年間，在宮頸細胞學(xué)診斷為鱗狀細胞癌的119例患者中，組織學(xué)診斷證實為浸潤性鱗癌者為80.7%，其余為CIN2和CIN3(17.6%)[3]。因此，宮頸細胞學(xué)檢查不但有高的陽性檢出率，而且有很高的陽性預(yù)測值(>80%)。與組織病理診斷比對分析，二者也具有很高的符合率(82.6%和80.7%)。在國家開展的兩癌篩查工作中，宮頸細胞學(xué)檢查更是起到了重要的防治作用。在2014年廣東省12縣市99 573人的農(nóng)村兩癌篩查標本中，液基細胞學(xué)的陽性檢出率為 7.98% ，HSIL檢出率1.01%。而2011—2014年海南省11縣市218 195人的農(nóng)村子宮頸癌篩查標本，傳統(tǒng)涂片的陽性檢出率 4.35%，HSIL檢出率0.5%[10]。由此可見，無論是液基細胞學(xué)，還是傳統(tǒng)涂片，均可有效檢出子宮頸癌前病變?nèi)巳海?/span>為被檢人群成功爭取到防控子宮頸癌進展的機會。綜上所述，宮頸細胞學(xué)檢查是一種敏感和高度特異的篩查手段，其陽性檢出率和陽性預(yù)測值都很高，能夠行之有效地篩查出子宮頸癌和癌前病變。特別是能準確檢出HSIL結(jié)果，可指導(dǎo)臨床及時管理和治療患者，遏制子宮頸癌的發(fā)生，達到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的。自從巴氏染色發(fā)明以來，宮頸細胞學(xué)篩查對有效地降低子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率發(fā)揮了巨大的作用[9]，做出了不可磨滅的貢獻。今天，宮頸細胞學(xué)檢查在子宮頸癌篩查中的作用依然是不可替代的。自1995年以來，高危型HPV持續(xù)感染被明確為子宮頸癌的直接病因，第一代高危HPV檢測產(chǎn)品——第二代雜交捕獲技術(shù)(hybrid capture 2，HC2)于1999年問世。各種其他檢測產(chǎn)品也相繼出現(xiàn)，如熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢測(multiplex polymerase chain reaction fluorescence test，MPFT)，羅氏的Cobas HPV檢測和HPV-DNA檢測等。高危HPV檢測試劑現(xiàn)在已高達60余種。中心基因室在2007—2014年間，用HC2和MPFT方法，檢測了67余萬例的高危型HPV。數(shù)據(jù)表明，高危型HPV整體陽性檢出率為21.7%[6]。此結(jié)果遠遠高于歐洲生殖器感染和腫瘤研究組織(European Research Organization on Genital Infectionand Neoplasia, EUROGIN)2010年關(guān)于亞洲婦女HPV感染率為9.4%的報道[11], 這在我國子宮頸癌的預(yù)防策略中應(yīng)引起高度重視。我們進一步進行了高危型HPV檢測與宮頸細胞檢查結(jié)果的比對研究，發(fā)現(xiàn)高危型HPV存在于細胞學(xué)檢查陰性(正常)的病例中，其陽性率高達12.1%。在細胞學(xué)檢測陽性的病例中，隨著病變嚴重程度的增加,未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞(atypical cells of undetermined significance，ASCUS)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL)、不排除高級別鱗狀上皮內(nèi)病變不典型鱗狀細胞(atypical squamous cells-cannot exclude HIS，ASC-H)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL)，高危型HPV陽性率依次遞增(從35%到90%)。例外的是細胞學(xué)檢查顯示，不典型腺病變(atypical glandular epithelial cells，AGC)中，高危型HPV陽性率僅為47%。在2011—2014年，我們對427例浸潤性子宮頸癌患者也進行了高危HPV檢測，發(fā)現(xiàn)高危HPV的陰性率為7.5%[8]。上述高危HPV檢測結(jié)果引發(fā)我們進行了下面的思考。第一、在細胞學(xué)檢查正常的患者中，高危HPV陽性率達12.1%。對這些患者應(yīng)該如何管理？雖然其結(jié)果可能提示一過性感染，病毒可能被機體自動清除，密切觀察和跟蹤隨訪可予以區(qū)別。眾所周知，高危HPV屬于性傳染疾病，其有明確的致癌性，這必然引發(fā)患者精神緊張和反應(yīng)過度，其結(jié)果將是不可避免的過度醫(yī)療。來自美國的一項10余年的隨訪研究也表明，87.6%高危HPV陽性的患者并不會發(fā)展為子宮頸癌或者癌前病變[12]。第二、細胞學(xué)檢查為HSIL的患者中，高危HPV陰性率9.5%。如果用高危HPV檢測替代宮頸細胞學(xué)篩查，這些癌前病變將被遺漏。而且患者自以為安全，而漏檢和持續(xù)存在的HSIL將會發(fā)展至浸潤性子宮頸癌。對細胞學(xué)檢出AGC病變，高危HPV陰性率高達53%[13]。同樣，持續(xù)存在AGC會發(fā)展成為原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和浸潤腺癌。如果以高危HPV檢測替代細胞學(xué)檢查，如何發(fā)現(xiàn)近10% HPV陰性的HSIL和超過50%的HPV陰性AGC，將是子宮頸癌篩查所面臨的難題。第三、更有甚者，在浸潤性子宮頸癌病例中，高危HPV的陰性率達7.5%。如果以高危HPV檢測替代宮頸細胞學(xué)篩查，這些患者也會被漏掉，這些子宮頸癌就難以被早期發(fā)現(xiàn)。由此可見，目前用高危型HPV檢測代替宮頸細胞學(xué)檢查是不可取的。從高危型HPV檢測的不同類型分析。2011—2014年期間，我們對51 345例高危型HPV感染患者進行了HPV分型。檢測數(shù)據(jù)表明，高危型HPV感染率最高的前三位分別是52、16、58型[5]。此結(jié)果有別于全球HPV數(shù)據(jù)中心報道的感染率最高的16和18[11]。另外，從廣東珠江三角地區(qū)HPV基因分型與宮頸細胞學(xué)異常的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，與HSIL高度相關(guān)的高危型HPV感染類型為16、33、58型[14]，同樣不同于全球HPV數(shù)據(jù)中心報道的16、52、31型[11]。我們知道，目前美國和西方子宮頸癌篩查和患者管理指南主要是基于HPV16/18型制定的，我國沒有自己獨特的篩查指南，基本上是沿用西方國家的子宮頸癌篩查和管理指南。市售高危HPV檢測產(chǎn)品和結(jié)果報告也是根據(jù)HPV16/18等高危型HPV設(shè)計和制造的。同樣，預(yù)防高危HPV感染的HPV二價、四價和九價疫苗也是根據(jù)HPV16/18等高危型HPV感染設(shè)計和制造的。目前我國直接采用這些HPV疫苗。盡管兩種HPV疫苗(Gardasil和Cervarix) 能夠有效地(92%和100%)防止HPV16和18型感染至少8年以上[15]。而九價HPV疫苗所預(yù)防的HPV病毒為6、11、16、18、31、33、45、52和58型[14]。從我們研究的大數(shù)據(jù)可見，我國高危型HPV感染率最高的前十位分別是52、16、58、56、39、18、59、68、33和51型[15]。說明進口的九價HPV疫苗可能只覆蓋國人一半左右的高危HPV感染類型，而56、39、59、68和51型未被預(yù)防，應(yīng)引起高度重視。根據(jù)我們研究的大數(shù)據(jù)結(jié)果，我們建議：(1) 應(yīng)該按照我國高危HPV 感染的流行病學(xué)證據(jù)，制訂適于國人的子宮頸癌篩查和患者管理指南。(2) 高危HPV 的檢測產(chǎn)品也應(yīng)該根據(jù)我國高危HPV 的流行類型設(shè)計和制造，或者直接用基因分型的檢測方法。(3) 預(yù)防高危HPV 感染的疫苗也應(yīng)該按照我國流行的HPV 類型制造。如果使用進口疫苗，應(yīng)提供我國流行高危HPV 類型和疫苗所覆蓋HPV 類型的知情說明。與此同時，應(yīng)該加強我國高危HPV 感染的流行病調(diào)查和對流行的HPV 類型( 如52、56、58 和39 型等) 的致病性進行深入研究，為我國子宮頸癌篩查策略和患者管理提供科學(xué)依據(jù)。三、細胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測是目前子宮頸癌篩查最為了證明細胞學(xué)檢查和高危型HPV檢測聯(lián)合篩查的效果，我們選取了組織病理診斷明確的子宮頸癌前病變和宮頸鱗癌病例進行了回顧性比對分析和研究。首先，在711例組織病理診斷為CIN2和CIN3患者中，單項細胞學(xué)檢查的陰性率為8.7%，而單項高危HPV檢測的陰性率為7.0%，二者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而在細胞學(xué)篩查聯(lián)合HPV檢測中，其陰性率明顯降低，僅為2.2%[10]，說明細胞學(xué)檢查和高危型HPV檢測聯(lián)合篩查優(yōu)于任何單項檢測。其次，在155例宮頸鱗癌患者中，細胞學(xué)檢查陰性率為1.9%，而高危HPV檢測陰性率為9.7%，表明細胞學(xué)篩查優(yōu)于高危型HPV檢測。同樣，細胞學(xué)篩查聯(lián)合HPV檢測的陰性率僅為0.6%[13]。該結(jié)果證明，細胞學(xué)檢查和高危型HPV聯(lián)合篩查是最好的子宮頸癌篩查手段。總而言之，無論是在癌前病變，還是浸潤鱗癌的病例中，任何單項篩查方案均有一定的漏診率，而細胞學(xué)檢查和高危型HPV檢測聯(lián)合的篩查方案，其漏診率最低。高危型HPV檢測具有很高的敏感度，而細胞學(xué)檢查具有很高的特異度。二者聯(lián)合應(yīng)用是子宮頸癌篩查的最優(yōu)篩查方案。我們采用的子宮頸癌聯(lián)合檢測結(jié)果與美國篩查指南所推薦的HPV檢測和細胞學(xué)檢查聯(lián)合篩查的方案不謀而合[2,9]。中心根據(jù)近10年所積累的宮頸細胞學(xué)檢查、高危型HPV檢測和二者聯(lián)合篩查的大樣本數(shù)據(jù)，與組織病理診斷進行比對分析，得出如下結(jié)論。第一、子宮頸癌篩查的大樣本數(shù)據(jù)證明，細胞學(xué)檢查能夠有效地檢出子宮頸癌的癌前病變，腺病變和浸潤癌，早期、及時地發(fā)現(xiàn)子宮頸癌，在子宮頸癌篩查中的作用是不可替代的。第二、高危型HPV檢測敏感性高，陽性檢出率高，能識別較多陽性人群。但在12%以上的正常人群高危HPV陽性，卻無任何宮頸病變。如何管理這些HPV陽性人群，或臨床如何管理患者都無一致意見。同時，在很多細胞學(xué)檢查為HSIL，AGC乃至浸潤鱗癌的患者中，高危HPV檢測結(jié)果卻為陰性。因此，目前高危HPV的檢測方法無法發(fā)現(xiàn)這些漏檢和假陰性的患者，這在臨床上是不可接受的。第三、我們的大樣本數(shù)據(jù)和其他國內(nèi)機構(gòu)的報道表明，我國高危HPV感染的病毒類型不等同于歐美等西方國家的HPV16和18型。而市場上高危HPV檢測產(chǎn)品和結(jié)果報告是根據(jù)HPV16/18等設(shè)計和制造的，我們的子宮頸癌篩查和管理指南也是沿用西方國家的篩查和管理指南。目前HPV疫苗也是根據(jù)西方國家流行的HPV類型制造的。這些可能不適應(yīng)我國HPV感染的實際情況，因此，應(yīng)該對高危HPV檢測產(chǎn)品，子宮頸癌篩查和患者管理指南和HPV疫苗提出本土化的要求，使之適應(yīng)我國的具體情況。第四、無論是單項宮頸細胞學(xué)檢查，還是單項高危型HPV檢測，均會不同程度地漏篩一定數(shù)量的癌前病變和癌癥患者。數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合篩查可最大限度地降低漏診率，所以聯(lián)合篩查乃是值得推薦的最佳子宮頸癌篩查方案，這也完全符合2016年美國子宮頸癌篩查指南的推薦。在經(jīng)濟資源不允許的情況下，若只能選擇單項篩查方案，細胞學(xué)篩查應(yīng)該作為首選。其可靠的結(jié)果能夠有效指導(dǎo)子宮頸癌患者的管理和治療，這是過去幾十年的歷史證明了的，也是目前加拿大等國家所采用的子宮頸癌篩查的唯一方案[16]。以上文章內(nèi)容由中華臨床實驗室管理電子雜志 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