張樹龍：血管迷走性暈厥（VVS）治療的新視點(diǎn)——腎臟神經(jīng)干預(yù)

曹娥江 2016-10-13

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血管迷走性暈厥（Vasovagal syncope，VVS）是指各種刺激通過(guò)迷走神經(jīng)介導(dǎo)反射，從而導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩及內(nèi)臟和肌肉小血管擴(kuò)張，結(jié)果造成血壓降低、腦部缺血缺氧，表現(xiàn)為動(dòng)脈低血壓伴有短暫的意識(shí)喪失，無(wú)神經(jīng)定位體征的一種綜合征。迷走神經(jīng)張力病理性增高是VVS的發(fā)病基礎(chǔ)^[1]。研究表明，暈厥可由心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及代謝性疾病等引起，而血管迷走性暈厥是其最常見的原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)約占急診暈厥患者的41％～66％，占兒童不明原因暈厥的80％，人群的20％～40％一生中曾發(fā)作過(guò)VVS^[2,3]。此類暈厥在社區(qū)中發(fā)病率較高，但由于癥狀呈一過(guò)性，且有較強(qiáng)的不可預(yù)測(cè)性，需通過(guò)專業(yè)方法診斷，長(zhǎng)期以來(lái)并未受到重視。VVS發(fā)病急，預(yù)后與個(gè)體及環(huán)境因素密切相關(guān)，若任由其發(fā)展而不加以治療，后果可能非常嚴(yán)重^[4]。

一、VVS的傳統(tǒng)治療策略

對(duì)于VVS的治療，多年來(lái)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域未能達(dá)成共識(shí)，治療方案主要可分為藥物治療、非藥物治療、起搏器治療3類。藥物治療主要有β受體阻滯劑（如：美托洛爾）、鹽皮質(zhì)類固醇激素（如：氟氫可的松）、α受體激動(dòng)劑（如：米多君）、5－羥色胺再攝取抑制劑（如：帕羅西汀）等。非藥物治療主要為直立鍛煉、體位訓(xùn)練等物理運(yùn)動(dòng)療法^[1]。很多研究表明，藥物治療對(duì)VVS有一定效果，但缺乏長(zhǎng)期隨訪資料及大樣本臨床循證證據(jù)，且藥物副作用較多，患者不能長(zhǎng)期耐受，而通過(guò)直立傾斜訓(xùn)練等非藥物療法逐步增加患者對(duì)體位改變的耐受性降低VVS的發(fā)生，但該療法患者依從性低，且效果有待進(jìn)一步證實(shí)，提示傳統(tǒng)治療存在多方面的局限性，且效果欠佳^[5]。

2015年美國(guó)心律學(xué)會(huì)專家共識(shí)提出對(duì)于≥40歲、暈厥反復(fù)發(fā)作且不可預(yù)測(cè)、有臨床癥狀且停搏間歇≥3 s或無(wú)癥狀且停搏間歇≥6 s的患者；經(jīng)藥物治療無(wú)效、反復(fù)暈厥的癥狀性停搏患兒；缺乏前驅(qū)癥狀、心電圖正常、無(wú)結(jié)構(gòu)性心臟病、腺苷敏感性不明原因年長(zhǎng)暈厥患者，建議針對(duì)上述三類患者，雙腔起搏是一項(xiàng)有效治療方法^[6]。研究表明，盡管多個(gè)采用雙腔起搏器治療VVS者的非雙盲試驗(yàn)證實(shí)可減少暈厥的復(fù)發(fā)，然而兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)VPSⅡ試驗(yàn)以及SYNPACE試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組（打開起搏功能）和對(duì)照組（關(guān)閉起搏功能）在隨訪期內(nèi)暈厥的復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異^[7,8]?？傮w而言，起搏器治療在典型VVS中的作用有限。

二、VVS的心臟神經(jīng)靶向干預(yù)策略

目前一般認(rèn)為，病理性Bezold-Jarisch反射（BJR）是VVS 的主要發(fā)病機(jī)制，通過(guò)導(dǎo)管消融降低心臟的迷走神經(jīng)張力可能有助于改善Bezold-Jarisch反射所致的心率減慢和（或）血壓下降、預(yù)防VVS發(fā)生^[1]。1973年，Lazzara^[9]等就發(fā)現(xiàn)了位于心外膜可導(dǎo)致心率減慢和傳導(dǎo)阻滯的兩組心房脂肪墊，并證實(shí)其內(nèi)富含豐富的迷走神經(jīng)元。消融脂肪墊，僅損壞迷走神經(jīng)的節(jié)前纖維、節(jié)后纖維和節(jié)后神經(jīng)元，交感神經(jīng)的節(jié)后纖維部分受損，不影響交感神經(jīng)節(jié)后纖維再生，達(dá)到去迷走神經(jīng)的效果。本中心在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)射頻消融犬心外膜SVC-AO、RPV及IVC-LA脂肪墊對(duì)藜蘆定誘發(fā)的迷走神經(jīng)反射的影響，結(jié)果顯示：消融組在注射藜蘆定后心率的下降程度顯著低于對(duì)照組，但動(dòng)脈壓、平均動(dòng)脈壓、左心室壓及左心室平均壓變化與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異，提示心外膜脂肪墊消融對(duì)防治心臟抑制型VVS可能有效^[10]。心臟自主神經(jīng)元（含迷走神經(jīng)）不僅分布于脂肪墊內(nèi)，而且分布于脂肪墊下方的心房壁內(nèi)。主要包括左上肺靜脈根部與左房及左心耳交界區(qū)、右上肺靜脈前部、左下肺靜脈底部，在這些區(qū)域行高頻刺激后可出現(xiàn)心臟迷走神經(jīng)活性升高表現(xiàn)（短暫的竇性停搏、房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩等）^[11]。本中心發(fā)現(xiàn)^[12]，行左房迷走神經(jīng)叢消融前迷走神經(jīng)刺激可明顯降低竇性心動(dòng)周長(zhǎng)，消融后迷走神經(jīng)刺激導(dǎo)致的竇性心率縮短值明顯降低，提示選擇性左房神經(jīng)叢消融消除了迷走神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)的調(diào)節(jié)作用（圖1）。孫巍^[13]等報(bào)道，在57例VVS患者中應(yīng)用左房心內(nèi)膜神經(jīng)節(jié)叢消融，神經(jīng)節(jié)叢的定位通過(guò)高頻電刺激呈陽(yáng)性迷走反應(yīng)區(qū)域，消融后這些區(qū)域陽(yáng)性迷走反應(yīng)消失，平均隨訪（36±22）個(gè)月，52例（91.2％）患者未發(fā)生暈厥，其中11例仍有心悸、黑矇及頭暈等暈厥前兆發(fā)生，但術(shù)后每年暈厥前兆發(fā)作次數(shù)［（1.9±0.9）次／年］較術(shù)前［（6.2±5.5）次／年］明顯降低（P=0.028），自覺(jué)癥狀明顯改善。提示左心房心內(nèi)膜去神經(jīng)化射頻消融治療難治性VVS安全、有效，能有效預(yù)防VVS復(fù)發(fā)。

郭成軍^[14]等為13例心動(dòng)過(guò)緩患者進(jìn)行選擇性竇房結(jié)和房室結(jié)周神經(jīng)叢消融，在竇房結(jié)和房室結(jié)周圍均記錄到神經(jīng)組織電位，放電后神經(jīng)組織電位消失，消融中出現(xiàn)迷走激惹效應(yīng)，之后竇房結(jié)和房室結(jié)功能改善，術(shù)后隨訪13±5.89個(gè)月，僅2例復(fù)發(fā)。Scannavacca^[15]等對(duì)一例15歲頻繁發(fā)作VVS的女性行選擇性竇房結(jié)和房室結(jié)周神經(jīng)叢射頻消融治療，術(shù)后1個(gè)月傾斜試驗(yàn)為陰性，隨訪9個(gè)月，患者生活質(zhì)量顯著提高并且無(wú)暈厥發(fā)作，9個(gè)月后發(fā)作2次暈厥，分別在發(fā)熱和情緒激動(dòng)后發(fā)作，在此期間后4個(gè)月因劇烈腹痛發(fā)作1次暈厥，提示迷走神經(jīng)有部分恢復(fù)，13個(gè)月后暈厥的程度和頻率均有明顯減少。證明選擇性竇房結(jié)和房室結(jié)周神經(jīng)叢去神經(jīng)化可有效治療迷走神經(jīng)介導(dǎo)的包括VVS、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、高度房室傳導(dǎo)阻滯等在內(nèi)的緩慢心律失常。以上研究表明，去心臟迷走神經(jīng)消融可能是防治心臟抑制型VVS的有效措施，這項(xiàng)技術(shù)在未來(lái)VVS的防治中可能會(huì)有廣闊的發(fā)展前景，但需要更多的臨床試驗(yàn)及大量循證醫(yī)學(xué)來(lái)驗(yàn)證。

三、VVS腎臟神經(jīng)干預(yù)策略

眾所周知，迷走神經(jīng)張力病理性增高引起血壓降低和心率減慢是VVS的發(fā)病基礎(chǔ)。針對(duì)心率減慢，我們可通過(guò)心臟去迷走神經(jīng)治療或植入起搏器等方式來(lái)提高心率，防治心臟抑制型VVS發(fā)生。近期很多研究表明，腎交感神經(jīng)刺激可顯著升高血壓來(lái)治療VVS。腎臟的交感神經(jīng)系統(tǒng)分為傳入神經(jīng)纖維和傳出神經(jīng)纖維兩部分。傳入神經(jīng)纖維傳遞來(lái)自腎內(nèi)機(jī)械和化學(xué)感受器的信息，起調(diào)節(jié)交感信號(hào)傳出的作用。傳出神經(jīng)的腎交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元胞體位于脊髓胸12至腰2節(jié)段的中間外側(cè)柱，其發(fā)出的節(jié)前纖維進(jìn)入腹腔神經(jīng)節(jié)和位于主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈部的神經(jīng)節(jié)，換元后發(fā)出節(jié)后纖維沿腎動(dòng)脈（包繞腎動(dòng)脈外膜）由腎門進(jìn)入腎實(shí)質(zhì)內(nèi)，分布于腎小球和腎小管，這是實(shí)施腎交感神經(jīng)刺激的解剖學(xué)基礎(chǔ)^[16]。一方面，當(dāng)腎交感神經(jīng)活性增強(qiáng)時(shí)可通過(guò)容量負(fù)荷的增加和腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAAS）的激活升高血壓。另一方面，腎臟傳入神經(jīng)的活性增強(qiáng)能進(jìn)一步增加中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)的傳出，通過(guò)上述機(jī)制促使血壓升高。因此，刺激與腎血管伴行的腎交感神經(jīng)在一定程度上可升高血壓。基于上述理論，近年來(lái)腎交感神經(jīng)刺激成為了治療VVS的新方法和研究熱點(diǎn)。Madhavan^[17,18]等在7條犬和1個(gè)狒狒模型上利用四極電極高頻刺激（800～900 pps，10 V，30～200 s）腎靜脈時(shí)，動(dòng)脈血壓可顯著升高（平均收縮壓117±28 vs. 128±33 mm Hg，P＝0.006；平均舒張壓75±19 vs. 87±29 mm Hg，P＝0.08），當(dāng)刺激終止后，血壓回到基線水平，提示動(dòng)物模型中腎交感神經(jīng)高頻電刺激是安全、可行、有效的，腎交感神經(jīng)刺激干預(yù)可作為VVS潛在治療方案（圖2、圖3）。

Naksuk^[19]等為了探討腎交感神經(jīng)刺激位點(diǎn)、刺激功率等對(duì)血壓升高幅度的影響，利用11條犬模型，通過(guò)腎動(dòng)脈、腎靜脈及肝血管等途徑刺激腎交感神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)刺激腎動(dòng)脈（95±18 vs. 103±15 mm Hg；P＜0001）、腎靜脈（90±16 vs. 102±20 mm Hg；P＝0.001）及肝血管（74±8 vs. 82±11 mm Hg；P＝0.04）等方式均能快速升高平均動(dòng)脈壓。該研究提示腹腔內(nèi)血管刺激可顯著升高平均動(dòng)脈壓，為VVS提供一個(gè)潛在治療方式。同時(shí)該研究表明，刺激能量和靶點(diǎn)的選擇與刺激效果密切相關(guān)（圖3）。

上述研究表明，腎交感神經(jīng)刺激為治療VVS帶來(lái)了曙光，同時(shí)也存在許多問(wèn)題亟待解決：如腎交感神經(jīng)刺激其長(zhǎng)期療效如何，交感神經(jīng)干預(yù)對(duì)腎血管、腎臟本身及其他器官有何影響，刺激方法的選擇（靶血管、功率、時(shí)間等），VVS起搏器設(shè)計(jì)等，因此，還需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來(lái)解答。

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醫(yī) 師簡(jiǎn) 介

張樹龍
大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院

主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院心臟中心主任兼心內(nèi)科主任。發(fā)表科研論文300余篇，參與著書30余部，主持國(guó)家自然基金課題2項(xiàng)，作為主要完成人獲得省部級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)10余項(xiàng)，第三屆“大連市歸國(guó)留學(xué)人員創(chuàng)業(yè)英才”。大連醫(yī)學(xué)會(huì)起搏與電生理分會(huì)候任主任委員，大連市醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)分會(huì)副主任委員，遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)起搏與電生理分會(huì)常委，中國(guó)房顫工作組委員，中國(guó)室性心律失常及心臟猝死工作組委員，中國(guó)心律學(xué)會(huì)無(wú)創(chuàng)工作委員會(huì)副主任委員。Chinese Medical Journal 、《中華心律失常學(xué)雜志》等特約審稿人，《中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志》、《心電圖雜志》、《心臟急重癥醫(yī)學(xué)雜志》、《中華心臟與心律學(xué)雜志》編委，《實(shí)用心電學(xué)雜志》副主編。衛(wèi)生部心律失常培訓(xùn)基地導(dǎo)師，衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)考試中心考官，教育部學(xué)位中心通訊評(píng)議專家，國(guó)家自然科學(xué)基金委通訊評(píng)審專家。

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