一

心肌致密化不全心肌病再認(rèn)識

New concept of left ventrichlar non-compaction cardiomyopathy

首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院  韓玲

美國AHA2006年將心肌致密化不全心肌?。╨eft ventrichlar non-compaction cardiomyopathy， LVNC）歸類為原發(fā)性遺傳性心肌病。病理特征為心室肌小梁異常增多及深陷的小梁隱窩，多累及左心室的心尖部，亦可累及雙心室或右心室。北京安貞醫(yī)院小兒心內(nèi)科韓玲

二

LVNC的發(fā)病機(jī)制是近年來研究的熱點(diǎn)，雖已有不少鼠模型的研究，但仍不明確，迄今為止最普遍的結(jié)論是，大量的肌小梁是由室壁形成過程中細(xì)胞增生、分化和成熟的異常調(diào)控引起，特別是NOTCH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響，但也存在其他的假說。

LVNC的流行病學(xué)至今缺乏確切的數(shù)據(jù)，因此LVNC仍被認(rèn)為是少見異常，實(shí)際它的發(fā)病率并不明確。文獻(xiàn)報道LVNC占心肌病的前三位。近年來報道的發(fā)生率有所升高與臨床對其認(rèn)識增強(qiáng)及超聲圖像分辨率提高密切相關(guān)。認(rèn)識到家族高聚集，強(qiáng)調(diào)了一級親屬的超聲篩查，也是其中一個因素。北京安貞醫(yī)院小兒心臟科自2012年加強(qiáng)了LVNC的一級親屬的篩查，120例LVNC兒童先證，其父母240例全部完成超聲心動圖檢測，LVNC 21例（21/240，8.8%），其中UCG左心室收縮功能明顯下降6例（EF< 55%），占21例父母的28.6%，EF<50% 4例，這是一個令人震驚的數(shù)字。而且這些篩查出的父母大多沒有明顯的臨床癥狀。雖然，我們?nèi)鄙僦袊鳯VNC的流行病學(xué)資料，但是，心臟超聲醫(yī)生對心肌肌小梁的關(guān)注及詳細(xì)的測量，必將促進(jìn)臨床對LVNC的更多認(rèn)識，對LVNC先證一級親屬的超聲篩查又會檢出潛在的嚴(yán)重心臟病患者，并給予早期干預(yù)，改善預(yù)后。

三

LVNC臨床表現(xiàn)各異，嚴(yán)重程度不一，發(fā)病年齡可自胎兒—老年，可無癥狀或終末期心力衰竭，或致命性心律失常、猝死，或血栓栓塞，或各種臨床表現(xiàn)共存。許多無癥狀患者因心臟雜音，或因家族中LVNC篩查中診斷，或因心律失?；騻鲗?dǎo)阻滯而獲診斷。其轉(zhuǎn)歸報道不一，一般認(rèn)為兒童預(yù)后差于成人，但是各報道相差很大。Ichida報道兒童病例幾乎無癥狀且生存良好，很少死亡或心臟移植，而chin報道7例中3例死亡。Towbin JA報道，雖然新生兒及小嬰兒常因伴有全身性疾病如線粒體病或遺傳代謝病臨床危重且死亡率高，但18月至3歲兒童LVNC的預(yù)后較好， 5年非心臟移植存活率達(dá)75%。

多個報道成人LVNC有室速及心源性猝死的高風(fēng)險。成人患者自診斷開始計(jì)算6年內(nèi)死亡率47%，有癥狀者6年內(nèi)死亡75%。Bhatia等復(fù)習(xí)了241例超聲診斷的孤立性LVNC，隨訪39個月，每年心源性死亡4%，心源性死亡、心臟移植及ICD植入共6.2%，總體每年8.6%心臟事件（死亡、卒中、ICD、休克、心臟移植）。一級親屬超聲篩查LVNC占比30%。目前LVNC的惡性室性心律失常率尚不確定，但是近年來良性過程的LVNC及更低的室性心律失常率的報道明顯增多。

心室肌小梁的形態(tài)和增多是診斷的關(guān)鍵，現(xiàn)有孤立性LVNC及合并先心的LVNC兩種臨床診斷。LVNC的臨床表現(xiàn)多樣，輕重相差極大，正是因?yàn)椴辉谏贁?shù)人的心室心肌雖然符合LVNC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但終生無臨床癥狀，降低了臨床醫(yī)生對心肌肌小梁增多的重視，進(jìn)而影響了預(yù)后不良LVNC患者的早診斷早干預(yù)，嚴(yán)重影響了預(yù)后。Towbin JA提出的8種LVNC亞型的診斷思路，值得我們考慮。對符合超聲LVNC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者給出合理的隨診，集大數(shù)據(jù)以解決目前的LVNC的過度診斷或診斷不足的局面，避免高危LVNC患者的惡性預(yù)后。在我們工作中有同樣的認(rèn)知，不僅有以下8類分型，也存在混合型或稱分類不明型。

（1）良性LVNC：左心室無擴(kuò)大，室壁無增厚，且心室收縮舒張功能正常稱為良性LVNC，約占35%。如果不出現(xiàn)心律失常，預(yù)后良好。對這種類型，一些成人心臟科醫(yī)生認(rèn)為不能歸為心臟病，屬于正常變異。換言之，嚴(yán)重臨床表現(xiàn)的LVNC多發(fā)生在兒童階段，而這些患兒或成功治愈、或心臟移植或死亡，大多未到成人心臟病醫(yī)生就診。良性LVNC可以歸類為正常人群，但應(yīng)給予規(guī)范隨診。（2）心律失常型LVNC：LVNC伴有心律失常，左室大小，收縮功能，及室壁厚度均正常。但不除外心律失常是隱匿的，多出現(xiàn)心律失常時才給予診斷。室性心律失常是死亡的獨(dú)立風(fēng)險因子。伴心律失常的LVNC預(yù)后較無LVNC的室性心律失常預(yù)后差。重視LVNC超聲篩查較易診斷。（3）擴(kuò)張型LVNC：LVNC擴(kuò)張亞型為心室擴(kuò)大，且左室收縮功能不良。臨床過程中可以出現(xiàn)心室壁增厚，心功能正常，以后發(fā)展為心室擴(kuò)大，心功能下降。成人擴(kuò)張型LVNC與原因不明性擴(kuò)張型心肌病預(yù)后相似。但新生兒及嬰兒LVNC擴(kuò)張型較其他擴(kuò)張型心肌病預(yù)后差，可能與并存的遺傳代謝病、遺傳性心律失常有關(guān)。（4）肥厚型LVNC：肥厚型LVNC表現(xiàn)為左室壁增厚，不對稱間隔肥厚，舒張受限，及收縮過度增強(qiáng)。某些伴左室擴(kuò)張，收縮功能不全可發(fā)生在晚期。其預(yù)后與肥厚型心肌病相似。（5）肥厚擴(kuò)張型LVNC：臨床表現(xiàn)多樣，表現(xiàn)為左室壁增厚，心室擴(kuò)大，收縮功能不全。這種類型死亡率高，兒科患者多合并遺傳代謝病或伴線粒體病。肥厚擴(kuò)張型LVNC是癥狀多變LVNC中最常見的一類，其結(jié)果左心擴(kuò)大，心功能不全，心力衰竭。這種類型較其它混合型LVNC預(yù)后最差。（6）限制型LVNC：極少見，表現(xiàn)為左房或雙房擴(kuò)大及舒張功能不全。臨床癥狀及預(yù)后與限制型心肌病極相似，預(yù)后差。典型病例心律失常猝死高危，較少因心力衰竭死亡。

（7）右室或雙室LVNC：顧名思義即右心室LNVC或雙心室LVNC，但目前尚無明確的右心室LVNC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有文獻(xiàn)報道應(yīng)用左室LVNC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。JA Towbin等以右心室心肌肌小梁明顯增多，類似海綿樣診斷。這些病例大多肌小梁累及右室側(cè)壁，甚至延伸到三尖瓣水平。雙心室LVNC罕見，臨床尚不明確。（8）伴先天性心臟病LVNC：幾乎各種先天性心臟病都有伴LVNC的報道，LVNC可導(dǎo)致心功能不全及心律失常，或兩者均有。先天性右心結(jié)構(gòu)異常更多見，尤其Ebstein畸形、肺動脈狹窄、肺動脈閉鎖、三尖瓣閉鎖、右室雙出口。間隔缺損或左心發(fā)育不良亦不少見。預(yù)后有賴于心血管畸形。然而LVNC增加了術(shù)后風(fēng)險，術(shù)前存在心力衰竭，預(yù)后不良。[5] 有了良性LVNC的診斷，利于向無癥狀LVNC患者解釋，并給出更合理的臨床診斷路徑及隨診方案。

四

LVNC臨床診斷主要是無創(chuàng)檢查：經(jīng)胸UCG及MRI。但這兩種方法的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍有高度爭議。經(jīng)胸超聲心動圖，因易識別、廣泛應(yīng)用、費(fèi)用低廉，是最常用的診斷方法。超聲診斷方法目前主要采用Jenni 等[8]2001提出的4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以收縮末非致密心肌層（non-compaction , NC）與致密心肌層( compaction, C)的比值大于2為主要診斷。但是因?yàn)楦鞒曖t(yī)師對正常變異及LVNC之間的判斷及觀點(diǎn)不同，NC/C的診斷標(biāo)準(zhǔn)2:1至3:1之間報道不一，未得到統(tǒng)一。應(yīng)用NC/C或肌小梁厚度的影像學(xué)診斷之所以難以確切判斷，主要是因?yàn)榧⌒×旱奈恢谩⒚芏燃靶螒B(tài)各異造成的。Punn及Silverman等應(yīng)用美國AHA及美國超聲學(xué)會的心室壁16段法回顧性分析LVNC患者，發(fā)現(xiàn)左室EF值與非致密心肌累及心段數(shù)成反比。即累及范圍越大，心功能越差。小年齡組尤其0-3歲之間累及范圍越廣預(yù)后（死亡及心臟移植）差更明顯。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，如應(yīng)變，應(yīng)變率及斑點(diǎn)追蹤都曾用來研究LVNC。雖然一些研究者也應(yīng)用NC/C做了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但仍缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，正是因?yàn)樵\斷不同意，致使LVNC一直處于過度診斷或診斷不足的局面。

心臟的MRI應(yīng)用于兒童及成人LVNC的診斷方面均在不斷增多。心臟MRI對LVNC的診斷標(biāo)準(zhǔn)是舒張末NC/C > 2.3。但與超聲心動圖對LVNC的診斷一樣也存在同樣的爭議。Jacquier等曾提出肌小梁層質(zhì)量占左心室全部心肌質(zhì)量20%以上為LVN C的診斷標(biāo)準(zhǔn)。放射專家認(rèn)為采用MRI心肌17解剖段分析能更清楚地辨析肌小梁層，并且MRI對心肌纖維化及釓延遲顯像能提供更多的信息。需要注意的是心臟MRI顯示的LVNC心尖區(qū)致密心肌層變薄，應(yīng)與心尖室壁瘤相鑒別。

2001年開始心臟CT對 LVNC的診斷研究，并認(rèn)為可以清晰顯示左心室非致密心肌層的結(jié)構(gòu)。2007年以來有增多的趨勢，但因放射線輻射導(dǎo)致腫瘤風(fēng)險，尤其對兒童及需長時期隨診的患者，尚不提倡CT診斷。

美國辛辛那堤兒童醫(yī)療中心對LVNC的影像學(xué)診斷采用多種數(shù)據(jù)分析的方法。首先以經(jīng)胸超聲心動圖測定NC/C，并用彩色多普勒觀察左心室血流與小梁間隙的交通，詳細(xì)測量非致密心肌層累及的范圍及致密心肌層的厚度，并與正常值比較。用經(jīng)胸短軸切面逐步旋轉(zhuǎn)切面尋找可能存在的非致密心肌。另外利用CMRI輔助LVNC的診斷，采用釓顯像觀察心肌瘢痕，同時觀察左室大小，室壁厚度，及心室收縮、舒張功能，同時注意排除先天性心臟病。最后在心臟動態(tài)下仔細(xì)觀察心室及肌小梁情況。

五

臨床遺傳學(xué)近年有了長足發(fā)展，明確大多LVNC患者的遺傳方式是X-連鎖隱性或常染色體顯性遺傳。常染色體隱性及線粒體遺傳（母系遺傳）亦有報道。X-連鎖的LVNC常伴多系統(tǒng)異常，如Barth綜合征（TAZ基因突變），均為男性發(fā)病，個別有伴心肌病女性的報道。伴先天性心血管畸形的LVNC有遺傳傾向，符合常染色體顯性遺傳規(guī)律。這些家族并非患相同的心血管畸形，一些成員可能僅僅是輕微的畸形，如小VSD，ASD，PDA，甚至已自然閉合而未得診斷，而有些為嚴(yán)重先心，如左心發(fā)育不良綜合征、Ebstein畸形等。一些家族其遺傳的外顯率可有下降趨勢。Ichida等報道44%的LVNC是遺傳性的，其中70%常染色體顯性遺傳，30%X-連鎖隱性遺傳。除了基因突變外，多種染色體異常導(dǎo)致的LVNC亦應(yīng)引起臨床的關(guān)注，突變包括1p36缺失、7p14﹒3p14﹒1缺失、18p亞端粒趨勢、22q11﹒2缺失、22q11﹒2遠(yuǎn)段缺失、18三體和13三體、8p23﹒1缺失、5q35﹒2-5q35四體、。LVNC的遺傳學(xué)診斷路線，首先排除染色體異常的因素，再做基因?qū)W檢測可能是更合理的。

隨著分子遺傳學(xué)的飛躍發(fā)展，LVNC的基因突變研究有大量的報道。幾種基因變異引起常染色體顯性遺傳的LVNC，包括引起先天性心臟病合并LVNC的基因突變。在左心發(fā)育不良合并LVNC的患者中發(fā)現(xiàn)了DTNA的致病突變。在LVNC合并房間隔缺損的兒童中確定了NKX2-5的突變，而在LVNC合并Ebstein畸形的患者中發(fā)現(xiàn)了MYH7突變。 在不合并先天性心臟病的LVNC中發(fā)現(xiàn)了編碼Z線蛋白LDB3突變，而編碼肌小節(jié)的MYH7、ACTC1、TNNT2、MYBPC3、TPM1和TNNI3基因突變占單純LVNC的20%以上。Hoedemaekers等研究顯示LVNC與兩種鈣離子處理基因TAZ和LMNA的突變有關(guān)。Probst等進(jìn)一步的研究表明肌小節(jié)基因突變的重要性，約占29%，其中MYH7和MYBPC3最常突變（分別為13%和8%）。除了肌小節(jié)編碼基因和細(xì)胞骨架編碼基因的突變外，鈉離子通道基因SCN5A的突變與LVNC和心律失常有關(guān)。另一種與LVNC有關(guān)的細(xì)胞骨架蛋白為肌營養(yǎng)不良蛋白，編碼這種蛋白的基因突變引起男孩Duchenne和Becker肌營養(yǎng)不良。此外，DSP是一種半橋粒蛋白編碼基因，其突變可引起致心律失常性心肌病和擴(kuò)張性心肌病，而在LVNC中發(fā)現(xiàn)了DSP接合區(qū)域2 bp缺失的純合子突變。線粒體基因組的突變亦與LVNC有關(guān)。我們對53例LVNC兒童篩查了與遺傳性心肌病相關(guān)的已知基因突變，檢出率41.5%（22/53），已知突變基因10個，29個突變點(diǎn)，按出現(xiàn)頻率列舉：MYH7, MYBPC3, SCN5A, TNNT2, ACTC1, TPM1, PRDM16, LDB3,TAZ, CASQ2.大量的功能驗(yàn)證還待進(jìn)一步完成，

總之，LVNC近年來已引起世界關(guān)注，并逐漸成為臨床及基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)，我們認(rèn)為LVNV可能是一種相同心肌結(jié)構(gòu)異常，但不同臨床表現(xiàn)，不同病因的綜合征。結(jié)合影像學(xué)診斷及臨床表現(xiàn)，輔以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，建立合理的臨床診斷路徑是必要的也是可行的。

                                                                                     中華兒科年會講座2015-9廈門