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導(dǎo)讀

左室心肌致密化不全的臨床診斷現(xiàn)狀

左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC) 是一種與遺傳相關(guān)的心肌病，又稱海綿狀心肌或心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)，通常左心室受累多見，少數(shù)可累及右心室

左室心肌致密化不全的臨床診斷現(xiàn)狀

周紅梅　林雪　丁海艷　趙錫?！》嚼韯偂》饺?/p>

[中圖分類號(hào)]　R 542.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]　A

doi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.018

作者單位:100730 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北

京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科(周紅梅，林雪，方理剛，方全)；100084 北京市，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像中心(丁海艷，趙錫海)

通訊作者: 方全，Emial:quanfang＿doctor@yahoo.com

左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC) 是一種與遺傳相關(guān)的心肌病，又稱海綿狀心肌或心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)，通常左心室受累多見，少數(shù)可累及右心室。LVNC 的人群發(fā)病率為0.014%～0.3%[1-3]。該疾病可孤立存在，或與其他先天性心臟畸形并存，充血性心力衰竭、心律失常和血栓形成及栓塞事件是三大常見并發(fā)癥，也是主要致死原因。LVNC 的誘因及發(fā)病機(jī)制不明，臨床癥狀不典型，輕者無癥狀，重者可發(fā)生心源性猝死，治療缺乏特異性，預(yù)后個(gè)體差異較大。

LVNC 的臨床診斷主要依賴于心臟超聲和心臟磁共振(cardiac magnetic resonance imaging，CMR) 的形態(tài)學(xué)檢查，其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定的爭議[4]，尚缺乏心肌組織學(xué)特征的評(píng)價(jià)以及缺乏基因?qū)W、病理學(xué)等生物學(xué)標(biāo)記衡量指標(biāo)。本文從LVNC 的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、現(xiàn)有診斷原則及診斷爭議進(jìn)行綜述。

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LVNC 病因及發(fā)病機(jī)制

心肌致密化不全的病因及其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及胚胎發(fā)育、基因遺傳變異、微循環(huán)障礙以及環(huán)境等多重影響因素[5-10]。本文簡要介紹目前主流的胚胎發(fā)育學(xué)說和基因遺傳學(xué)的學(xué)說。

1.1　胚胎發(fā)育異常假說　正常人體胚胎發(fā)育至第5～6 周時(shí)，心室肌開始出現(xiàn)致密化，其致密化過程是從心外膜向心內(nèi)膜，從基底部向心尖部。若心肌致密化過程減緩或終止出現(xiàn)在胚胎發(fā)育第8周時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致心腔內(nèi)隱窩持續(xù)存在，肌小梁發(fā)育異常粗大，而相應(yīng)區(qū)域的致密心肌減少[5]。Ko?odzińska 等[11]給懷孕8.5 d 的小鼠注射維甲酸，其子代小鼠則會(huì)發(fā)生心肌致密化不全，從而建立LVNC模型。Niederreither 等[12]和Lin 等[13]應(yīng)用基因工程方法，敲除維甲酸合成基因Raldh2，被敲除基因的小鼠懷孕后所生的子代心臟也會(huì)出現(xiàn)致密化不全。這表明，維甲酸的量對心臟胚胎發(fā)育進(jìn)程具有一定的調(diào)節(jié)作用，為“LVNC 是胚胎發(fā)育異?！奔僬f提供了直接證據(jù)。

1.2　遺傳學(xué)假說　LVNC 在人群中可散發(fā)，也可呈家族聚集性，約12%～50%的患者有家族遺傳傾向[5]。在遺傳方式上，LVNC 具有顯著的遺傳異質(zhì)性，X連鎖、常染色體顯性遺傳和母系線粒體遺傳均有報(bào)道。研究顯示，與LVNC 發(fā)病相關(guān)的基因突變有很多，包括MYBPC3、FK-BP-12、mtDNA、TAZ/G4 5 DTNA、LMNA、ZASP/LDB3、SCN5A、MYH7、ACTC、TNNT2、11p15、1q43、1p36 位點(diǎn)的致病基因、5 號(hào)染色體長臂(5q) 末端缺失等[6-9]。在上述眾多的LVNC 相關(guān)基因突變中，參與編碼肌節(jié)蛋白相關(guān)的基因突變最為常見，而這些突變的基因也見于肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病等[14-15]，因此缺乏診斷特異性，這給基于基因?qū)W的LVNC 診斷帶來一定的困難。

2

臨床表現(xiàn)

LVNC 患者臨床癥狀多樣化，從無癥狀到進(jìn)行性心衰，甚至心源性猝死。男女均可發(fā)病，從胎兒到老年各年齡組均有發(fā)病。早期可以無癥狀持續(xù)多年，Ritter等[16]研究表明從出現(xiàn)癥狀到確診平均需要3.5 年。進(jìn)行性心衰、心律失常及血栓事件是最主要的三大臨床癥狀，也是最主要的就診原因。患者主訴癥狀不典型，如胸悶、胸痛、心悸、乏力等。

心功能不全是最常見臨床癥狀，也是患者最常見的就診原因，＞50%患者出現(xiàn)心功能障礙，其中大約84%的患者有左室收縮功能減低[1，5，17]。心功能障礙的原因可能與增多的非致密化心肌、心肌微循環(huán)異常、心肌纖維化有關(guān)[1]。

心律失常是LVNC 患者普遍出現(xiàn)的臨床癥狀，其中約25%的成年患者出現(xiàn)房顫[2，16-17]，47%的患者出現(xiàn)室性心律失常[1]，猝死患者中＞50%死于惡性室性心律失常[1，16]。其他常見的心律失常有左束支傳導(dǎo)阻滯、右束支傳導(dǎo)阻滯等[18-19]。St?llberger 等[1，20] 研究發(fā)現(xiàn)約90%的患者出現(xiàn)非特異性心電圖改變。其心律失常的機(jī)制可能與肌小梁及其分支呈不規(guī)則分枝狀連接，導(dǎo)致心肌電生理不穩(wěn)定有關(guān)[14] 。

血栓事件的發(fā)生率，各醫(yī)學(xué)中心報(bào)道不一致，從0～38%[20-22]，心腔內(nèi)、腦血管、肺血管以及腸系膜血管是常見栓塞部位[1，18] 。血栓形成的機(jī)制可能是與左心室腔內(nèi)有多個(gè)深陷隱窩及增多的網(wǎng)格狀肌小梁有關(guān)，導(dǎo)致血流速度減慢，容易形成附壁血栓，血栓脫落導(dǎo)致體循環(huán)栓塞[1，18]。心臟功能不全、心律失常和血栓事件與LVNC 患者臨床預(yù)后有直接的關(guān)聯(lián)。

3

診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，LVNC 的診斷主要依賴于心臟超聲和心臟磁共振的形態(tài)學(xué)檢查。并主要依據(jù)于LVCN 疾病的分層特點(diǎn)[5，16，20] ，即心內(nèi)膜面有粗大的肌小梁和交錯(cuò)的深陷隱窩構(gòu)成的疏松層為非致密層，和變薄的外層心肌稱為致密層；且非致密層心肌厚度與致密層心肌厚度之比作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.1　心臟超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)　由于超聲的無創(chuàng)性及簡便易行，臨床廣泛應(yīng)用于體檢及多種心臟疾病的診斷[23-24]。但目前超聲診斷LVNC 無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同的醫(yī)學(xué)臨床中心運(yùn)用不同的方法，主要有4 種常用診斷原則[25-28]，但以Jenni 等[26]提出的診斷原則被認(rèn)為診斷敏感性較高，目前運(yùn)用較多。

3.2　心臟磁共振診斷標(biāo)準(zhǔn)　心臟磁共振成像以其優(yōu)秀的軟組織分辨能力以及從結(jié)構(gòu)到功能的一站式成像特點(diǎn)，現(xiàn)已成為LVNC 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前LVNC 磁共振診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參考Petersen 等[29]和Jacquier等[30] 提出的標(biāo)準(zhǔn)，以前者應(yīng)用較多。

4

診斷爭議

隨著臨床研究的深入，現(xiàn)有的LVNC的診斷標(biāo)準(zhǔn)面臨一定的挑戰(zhàn)。甚至有報(bào)道在健康人群中約6%的受檢者磁共振表現(xiàn)符合目前的LVNC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]。而關(guān)于LVNC 真正的流行病學(xué)發(fā)病率并不清楚，關(guān)于發(fā)病率的報(bào)道從2000 年的0.014%[1]，到2007 年的0.15%[2]，再到2013 年的0.3%[3]，這種發(fā)病率“快速上升”的勢頭是否真實(shí)反映該疾病的流行病學(xué)趨勢，還是過度診斷所致，備受爭議。

爭議的焦點(diǎn)主要圍繞診斷依據(jù)的成像層面、非致密層心肌厚度與致密層心肌厚度之比的確定、以及如何評(píng)價(jià)非致密層心肌分布的范圍、全心的累及程度，以及結(jié)構(gòu)改變對功能的影響等[4]。因此，需要重新審視現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

目前的診斷原則，僅僅是基于心臟超聲和心臟磁共振的形態(tài)學(xué)，無心肌組織特征，無心肌運(yùn)動(dòng)功能，無生物學(xué)診斷內(nèi)容。Kohli 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在無心臟疾病的受試者中有8%的人群滿足目前LVNC 的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，提出目前診斷標(biāo)準(zhǔn)過于敏感。在超聲診斷中，關(guān)于采集圖像時(shí)期，選擇舒張期末還是收縮期末沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[25-26]。關(guān)于采集圖像的層面，究竟是運(yùn)用長軸還是短軸，運(yùn)用兩腔、三腔還是四腔均無固定的標(biāo)準(zhǔn)。這些因素均可引起診斷的不準(zhǔn)確性。除這些因素外，在CMR 診斷中，關(guān)于非致密化心肌的節(jié)段數(shù)量問題尚需完善，Kawel 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，約43%無心臟疾病受試者有1個(gè)節(jié)段滿足LVNC 目前CMR 標(biāo)準(zhǔn)，而有2個(gè)節(jié)段滿足LVNC 的CMR 診斷標(biāo)準(zhǔn)僅有6%，表明目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)有些敏感。

Paterick等[4]分析認(rèn)為，目前LVNC臨床確診困難的原因包括:(1)欲準(zhǔn)確診斷LVNC，需要醫(yī)生對于這一疾病有深刻的理解，且在進(jìn)行圖像分析前，需要充分理解圖像本身能夠反映的生物學(xué)內(nèi)涵；(2)判斷心肌肌小梁增多的閾值不明確；(3)對非致密化不全形態(tài)學(xué)改變與LVNC心肌病本身之間的聯(lián)系缺乏清晰的認(rèn)識(shí)。

同時(shí)Paterick 等[4]還指出，無論非致密層與致密層的比例是多少，只要心臟結(jié)構(gòu)、收縮和舒張功能正常，就不能被診斷為LVNC。但這些觀點(diǎn)沒有考慮LVNC 的基因?qū)W、遺傳學(xué)、病理學(xué)的研究結(jié)果，診斷依據(jù)并不完善。

目前，關(guān)于LVNC 的結(jié)構(gòu)與功能改變的研究越來越多。Frischknecht 等[33]研究顯示，LVNC 同時(shí)存在如下3種特征，即心肌分層(致密層和非致密化層)、有深陷的隱窩、局限性的收縮功能異常，而擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病等其他類型心肌病不同時(shí)表現(xiàn)上述3 種特征。Peters等[34]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LVNC 患者左心室收縮功能正常時(shí)，其舒張功能可能已經(jīng)開始下降。Stacey 等[35]研究表明，LVNC 患者的右室心尖部出現(xiàn)肌小梁增多，被認(rèn)為與右室功能障礙以及與LVNC 的不良事件關(guān)系密切。這些研究表明，LVNC 除形態(tài)學(xué)上區(qū)別于其它心肌疾病的一個(gè)顯著特征之外，心肌運(yùn)動(dòng)功能也有特征性改變。

LVNC 除了結(jié)構(gòu)與功能上特征性改變之外，心肌組織特征也有很多改變，心肌纖維化不同程度的存在，心肌延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE) 被很多研究用于評(píng)價(jià)心肌纖維化，且被認(rèn)為具有預(yù)后意義的可靠指標(biāo)。Dellegrottaglie等[36]報(bào)道一組LVNC 數(shù)據(jù)表明，其中44%的研究病例出現(xiàn)LGE，以心室中段的室間隔多見，部分患者心內(nèi)膜下為彌漫性LGE；Ｗan 等[37]報(bào)道顯示40% 的LVNC出現(xiàn)LGE，但分布呈多樣性，心內(nèi)膜、心外膜、心肌間、心肌透壁的大片狀均有；聶明等[38]報(bào)道89%的患者出現(xiàn)LGE，以心尖部及室間隔多見。從上述研究可以看出，LVNC 病例發(fā)生LGE 的比例及部位均無一致性，可能與樣本量太小，檢查時(shí)心功能狀態(tài)不一致有關(guān)，因此，對LVNC 的LGE 研究尚需要進(jìn)一步的深入。

5

臨床預(yù)后

LVNC 患者臨床預(yù)后差異較大，不同的研究有不同的結(jié)果，死亡率為1.8%～35.3%[1，23，39-41]，心臟移植率為0～13.8%[1，40-41]。研究結(jié)果的差異之大，可能與入選的病例樣本量、病情的嚴(yán)重程度、有無積極治療等有關(guān)。目前，Lofiego等[40]研究發(fā)現(xiàn)紐約心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)、持續(xù)性室速、左房擴(kuò)大是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

6

總    結(jié)

目前LVNC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺點(diǎn)在于主要依賴病變心肌形態(tài)學(xué)特征的評(píng)價(jià)，缺少心肌組織特征、運(yùn)動(dòng)功能特點(diǎn)、病理和基因?qū)W等影像形態(tài)學(xué)之外的相關(guān)證據(jù)。

造成上述診斷標(biāo)準(zhǔn)上的爭論的根本原因在于對LVNC 發(fā)病誘因、發(fā)病機(jī)制、病理生理過程、病程發(fā)展規(guī)律以及外在影響因素的認(rèn)識(shí)不足，對心肌的結(jié)構(gòu)和功能本身在LVNC 的疾病發(fā)展中的動(dòng)態(tài)變化信息缺乏了解。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對于LVNC 全方位的研究，將不斷得到完善，促進(jìn)對LVNC 疾病本身的認(rèn)識(shí)，以便進(jìn)一步推動(dòng)預(yù)防措施，提高診斷及治療水平。

[參考文獻(xiàn)]略

來源：選自醫(yī)學(xué)空間戰(zhàn)略合作伙伴《實(shí)用老年醫(yī)學(xué)》2016年3月第30卷第3期，轉(zhuǎn)載請標(biāo)明出處！

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