作者:夏云龍(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院) 鄭晶(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

新型口服抗凝藥物（Novel Oral Anticoagulants，NOACs）包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和直接X(jué)a因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班），因其具有起效快、半衰期短、藥物間相互作用少、藥代動(dòng)力學(xué)清晰、個(gè)體差異小等優(yōu)點(diǎn)而受到廣泛關(guān)注。各個(gè)多中心大規(guī)模臨床研究均證實(shí)NOACs較抗血小板藥物和VitK拮抗劑（VKAs）等傳統(tǒng)抗凝藥物，能更有效地預(yù)防非瓣膜病房顫患者卒中及系統(tǒng)血栓形成，同時(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是關(guān)鍵部位出血、致死性出血和顱內(nèi)出血。美國(guó)、歐洲、加拿大等地已經(jīng)相繼批準(zhǔn)相關(guān)藥物用于臨床卒中及系統(tǒng)血栓形成的預(yù)防。然而，盡管此類(lèi)藥物安全性顯著提高，臨床仍存在一定的出血事件，且目前尚無(wú)可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)，亦缺乏確切的特異性處理策略。本文以達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班為代表，介紹目前 NOACs的臨床應(yīng)用、出血風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)測(cè)指標(biāo)以及出血處理策略。

一．NOACs的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及影響因素

（一）直接凝血酶抑制劑

達(dá)比加群（Dabigatran）是一類(lèi)非肽類(lèi)直接凝血酶抑制劑，其前體達(dá)比加群酯經(jīng)胃腸吸收后迅速轉(zhuǎn)化成達(dá)比加群，通過(guò)作用凝血酶的纖維蛋白特異性結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解成纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后環(huán)節(jié)，抑制血栓形成?？诜蘸?.25-3h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期12-14h，主要經(jīng)腎臟（80％）代謝[1]。達(dá)比加群的藥物活性低于利伐沙班，故目前臨床研究推薦的治療劑量較高（110mg bid或150mg bid）[2]，同時(shí)因其蛋白結(jié)合率低，藥物間相互作用比較：VKAs＜利伐沙班＜阿哌沙班＜達(dá)比加群[3]。

（二）直接X(jué)a因子抑制劑

利伐沙班（Rivaroxaban）能高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合游離或結(jié)合Xa因子從而抑制其活性，阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)換成凝血酶，抑制血栓形成。經(jīng)胃腸吸收后，2-4h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期9-13h，大部分經(jīng)腎臟代謝（66％）[4]。阿哌沙班（Apixaban）則通過(guò)與游離或結(jié)合Xa因子活性位點(diǎn)可逆性結(jié)合而抑制其活性。經(jīng)胃腸吸收后，1-3h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期10-14h，部分經(jīng)腎臟代謝（25％） [5]。兩者均具較高的血漿蛋白結(jié)合率[5,6]。Xa因子抑制劑作為CYP3A4酶的底物，當(dāng)肝功受損或聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4酶抑制劑時(shí)，因謹(jǐn)慎其血藥濃度升高[7]。Br J Clin根據(jù)Child-Pugh分級(jí)，入選輕、中、重度肝損害的患者行非隨機(jī)非盲法研究，發(fā)現(xiàn)輕度肝損害對(duì)利伐沙班的藥效學(xué)和藥代學(xué)無(wú)明顯影響，而中度以上肝損害可致藥物清除率下降，凝血酶原時(shí)間（Prothrombin Time，PT）延長(zhǎng)[8]。J Clin等人入選34例房顫患者，以PT和血藥濃度作監(jiān)測(cè)指標(biāo)，分析年齡和性別對(duì)利伐沙班的藥效學(xué)和藥代學(xué)影響，發(fā)現(xiàn)利伐沙班治療劑量（10mg qd）下，性別和年齡均不作為影響利伐沙班藥代學(xué)和藥效學(xué)的獨(dú)立因素[9]。Frost C等人以血藥濃度和常規(guī)凝血試驗(yàn)作監(jiān)測(cè)指標(biāo)，研究得出應(yīng)用單劑量阿哌沙班的藥代學(xué)受日常食物的影響小[10]。

二．NOACs的臨床應(yīng)用

（一）房顫患者的卒中預(yù)防

房顫治療的一大重點(diǎn)即積極抗凝，預(yù)防卒中及系統(tǒng)血栓形成。RE-LY研究針對(duì)至少具1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者，平均隨訪2年，發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群低劑量組（110mg bid）終點(diǎn)事件（卒中或系統(tǒng)血栓形成）發(fā)生率與華法林相當(dāng)，但大出血發(fā)生率低；而達(dá)比加群高劑量組（150mg bid）終點(diǎn)事件發(fā)生率則顯著低于于華法林，但大出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，證實(shí)了達(dá)比加群預(yù)防房顫卒中的有效性和安全性[2]。根據(jù)此項(xiàng)研究結(jié)果，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2010年10月批準(zhǔn)其上市。 2011年AHA/ACCF/HRS聯(lián)合更新的《心房顫動(dòng)患者管理指南》，推薦達(dá)比加群作為房顫卒中及系統(tǒng)血栓形成的預(yù)防用藥。

ROCKET AF研究則針對(duì)至少具2項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素的房顫患者，發(fā)現(xiàn)較華法林組，利伐沙班組終點(diǎn)事件發(fā)生率和出血性卒中發(fā)生率顯著降低，而大出血和臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率則相當(dāng)，其中關(guān)鍵部位出血、致死性出血及顱內(nèi)出血顯著降低 [11]。AVERROES研究比較了阿哌沙班和阿司匹林對(duì)具至少1項(xiàng)卒中危險(xiǎn)因素房顫患者的抗凝效果，發(fā)現(xiàn)阿哌沙班組主要終點(diǎn)事件的年發(fā)生率顯著低于阿司匹林組（1.6％ vs 3.7％，P＞0.001），而大出血的發(fā)生率則兩組相當(dāng) [12]。ARISTOTLE研究則比較發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿哌沙班主要終點(diǎn)事件的年發(fā)生率亦顯著低于華法林（1.27％ vs 1.60％，P=0.01）；此外，其大出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林顯著降低31％（P＞0.001）；全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低11％（P=0.047）[13]。

（二）急性冠脈綜合征患者預(yù)防進(jìn)一步缺血事件

ATLAS-ACS 2-TIMI研究分析了ACS患者應(yīng)用利伐沙班的有效性和安全性。較安慰劑，利伐沙班能顯著降低ACS患者心血管死亡、心梗死亡和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提高了大出血（2.1％ vs 0.6％，P＞0.001）和顱內(nèi)出血（0.6％ vs 0.2％，P=0.009）的風(fēng)險(xiǎn)，但致死性出血無(wú)明顯差異（P=0.66）[14]。來(lái)自PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)和相關(guān)重大會(huì)議的數(shù)據(jù)整理顯示，抗凝治療過(guò)程中，達(dá)比加群較利伐沙班，MI/ACS的發(fā)生率較高，而大出血和全因死亡率則相當(dāng)[15]，提示Xa因子抑制劑致MI/ACS風(fēng)險(xiǎn)較低，為臨床抗凝藥物的選擇提供了指導(dǎo)。但Gopalakrishnan等人同時(shí)指出，在急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的治療中，中重度肝損害患者需禁用利伐沙班[16]。

（三）心臟及骨外科手術(shù)圍手術(shù)期的抗凝治療

圍手術(shù)期如何權(quán)衡抗凝和預(yù)防出血，對(duì)臨床治療是一大挑戰(zhàn)。Nin T等人入選日本國(guó)內(nèi)行房顫射頻消融術(shù)的患者，術(shù)前隨機(jī)分成達(dá)比加群組和華法林組，術(shù)前1天停藥，術(shù)后確定無(wú)穿刺點(diǎn)再出血后再應(yīng)用。結(jié)果較華法林組，達(dá)比加群組靜脈穿刺點(diǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（20％ vs 44％，P=0.013）、D-二聚體下降更明顯，且用藥時(shí)間顯著縮短，因此得出達(dá)比加群在權(quán)衡圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)和抗凝治療上顯著優(yōu)于華法林，且大大縮短了用藥時(shí)間[17]。

多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，全髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用利伐沙班能更有效預(yù)防遠(yuǎn)期同/對(duì)側(cè)深靜脈血栓形成、肺栓塞等全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能更有效控制術(shù)后短期內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[18,19,20]。較低分子肝素，利伐沙班能降低骨科術(shù)后30天內(nèi)傷口合并癥（如感染、出血、傷口破裂）的發(fā)生率（2.81％ vs 3.85％，OR=0.72）[21]。

（四）其他應(yīng)用

除房顫、介入/外科術(shù)后等血栓高風(fēng)險(xiǎn)事件外，接受化療的腫瘤患者也是血栓形成的高危人群。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)旨在探討，腫瘤患者應(yīng)用各階梯劑量阿哌沙班預(yù)防血栓的可行性和耐受性，主要終點(diǎn)事件定為大出血或臨床相關(guān)性出血，次級(jí)終點(diǎn)事件定為深靜脈血栓形成和藥物不良反應(yīng)[22]。待進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)以證實(shí)其作用。

三．NOACs相關(guān)性出血

抗凝治療的最主要并發(fā)癥即為出血，尤其是嚴(yán)重出血、關(guān)鍵部位出血和致死性出血。盡管實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)和部分臨床研究顯示NOACs的出血風(fēng)險(xiǎn)大大降低，但RE-LY試驗(yàn)顯示，達(dá)比加群高劑量組較達(dá)比加群低劑量組出血風(fēng)險(xiǎn)增加了0.4％，ROCKET AF研究中利伐沙班大出血及臨床相關(guān)非大出血事件的年發(fā)生率達(dá)14.9％，AVERROES研究和ARISTOTLE研究中阿哌沙班的出血事件年發(fā)生率則分別達(dá)4.5％和2.13％。2011年11月，EudraVigilance數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道了全球范圍內(nèi)256例口服達(dá)比加群后發(fā)生致死性/嚴(yán)重出血事件[23]。應(yīng)用至今，各地也相繼報(bào)道NOACs相關(guān)性出血事件，甚至是致死性顱內(nèi)出血和嚴(yán)重性消化道出血[24,25,26]。因此，盡管出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)較低，NOACs出血后的相關(guān)處理策略仍十分重要。但目前臨床尚缺乏NOACs相關(guān)性出血的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)和確切處理方案。

（一）影響因素

較傳統(tǒng)抗凝藥物，NOACs藥代學(xué)清晰、個(gè)體差異少，且食物/藥物間相互作用少。如前文提及，影響NOACs藥代學(xué)的相關(guān)因素均能引起其生物利用度、活性、機(jī)體清除率等改變，而影響出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于主要經(jīng)腎臟代謝的達(dá)比加群（80％）和利伐沙班（66％），患者腎功狀況對(duì)藥物藥代學(xué)其重要影響，而對(duì)阿哌沙班則影響較小。同時(shí)，患者自身因素（如年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等）對(duì)藥物耐受性的影響也引起臨床醫(yī)師的高度重視。相關(guān)研究證實(shí)不同HAS-BLED分值的各組患者間差異明顯，HAS-BLED≧3分的患者較1-2分患者，應(yīng)用阿哌沙班其顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)更高（P=0.0604）[27]。而CHADS2不同分值的各組間則無(wú)顯著差異[27,28]。同時(shí)，藥物劑量選擇、藥物間相互作用等也影響著NOACs相關(guān)性出血風(fēng)險(xiǎn)。Hartter S等人研究發(fā)現(xiàn)P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）抑制劑–維拉帕米（異搏定）的不同給藥方式和劑量對(duì)達(dá)比加群生物利用度的影響存在差異，在單劑量達(dá)比加群給藥前1h應(yīng)用異搏定，能使?jié)舛惹€(xiàn)下面積和最大血藥濃度分別提高143％和179％，而兩者同時(shí)給藥則使上訴兩項(xiàng)指標(biāo)分別下降71％和91％[29]。，Grillo JA等人研究發(fā)現(xiàn)紅霉素（P-gp和CYP3A4抑制劑）能影響利伐沙班的藥代學(xué)，同時(shí)存在腎功損害時(shí)，影響更加顯著[30]。

（二）監(jiān)測(cè)指標(biāo)

常規(guī)凝血試驗(yàn)對(duì)研究NOACs具有局限性。改進(jìn)后的監(jiān)測(cè)方法和分析手段能提高可靠性和準(zhǔn)確性，但應(yīng)用受限。臨床目前多采用直接血藥濃度檢測(cè)（計(jì)算血藥濃度曲線(xiàn)下面積和最大血藥濃度來(lái)監(jiān)測(cè)其抗凝作用和出血風(fēng)險(xiǎn)[31,32]。

針對(duì)直接凝血酶抑制劑–達(dá)比加群，凝血酶凝固時(shí)間（Thrombin Clotting Time，TCT）值與達(dá)比加群濃度呈線(xiàn)性相關(guān)，故可作為檢測(cè)達(dá)比加群藥效的最可靠指標(biāo)，但因其在超出正常范圍時(shí)上升迅速故不作為常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)[33]。多項(xiàng)臨床研究達(dá)比加群能延長(zhǎng)部分活化凝血酶時(shí)間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）[34,35]，但其值受檢測(cè)試劑的影響，故準(zhǔn)確度和可重復(fù)性不高。內(nèi)源性凝血酶潛能（Endogenous Thrombin Time，ETP）和D-二聚體等血液抗凝狀態(tài)指標(biāo)可預(yù)測(cè)血栓形成[17,36]。針對(duì)Xa因子抑制劑 ，Molenaar PJ等人在健康志愿者體外血漿中加入利伐沙班，檢測(cè)對(duì)比各樣本中的凝血酶原時(shí)間（Prothrombin Time,PT）、APTT、ETP和抗Xa因子活性，得出PT可作為利伐沙班監(jiān)測(cè)的敏感指標(biāo)，而抗Xa因子活性試劑可監(jiān)測(cè)其血藥濃度[37]。

（三）處理策略

一旦出現(xiàn)NOACs相關(guān)性出血或緊急情況（如：緊急手術(shù)/介入治療）時(shí)，需快速糾正NOACs的抗凝作用，但有別于傳統(tǒng)抗凝藥物，臨床上尚無(wú)針對(duì)凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑的特異性解毒劑。目前經(jīng)相關(guān)動(dòng)物模型及體外血漿試驗(yàn)證實(shí)的處理手段多為非特異性止血方案，其針對(duì)性仍十分欠缺：

1. 積極停藥 NOACs較傳統(tǒng)抗凝藥半衰期短，有學(xué)者認(rèn)為少量出血且腎功正常的患者，停藥或延長(zhǎng)下次用藥間期即能有效控制其抗凝作用。Koscielny J等人通過(guò)對(duì)促凝血酶原激酶時(shí)間和Xa因子檢測(cè)試劑的監(jiān)測(cè)，得出肝腎功正常患者于手術(shù)前20-30h停用利伐沙班，能較好權(quán)衡出血與抗凝風(fēng)險(xiǎn)。而合并肝腎功損害和出血高危因素時(shí)，相關(guān)臨床研究則建議停藥時(shí)間延長(zhǎng)至2-4天或2-6天[38]。

2. 補(bǔ)充凝血酶或凝血因子 市售的四成分凝血酶原復(fù)合物（Prothrombin Complex Concentrates,PCC）含II、VII、IX和X因子及少量其他血漿蛋白，補(bǔ)充關(guān)鍵凝血酶的同時(shí)，能促進(jìn)內(nèi)源性Xa因子和IIa因子及其他蛋白酶的合成。對(duì)應(yīng)用達(dá)比加群的小鼠誘導(dǎo)顱內(nèi)出血模型，而后予不同止血措施，發(fā)現(xiàn)大劑量四成分PCC能降低其顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)和24h死亡率，且呈濃度相關(guān)[39]。研究顯示，其大劑量應(yīng)用能逆轉(zhuǎn)健康患者體內(nèi)利伐沙班引起的PT延長(zhǎng)，但不能糾正達(dá)比加群引起的APTT延長(zhǎng)[40]?；罨疨CC是經(jīng)加工而激活的凝血酶復(fù)合物。在來(lái)自單一服用利伐沙班或達(dá)比加群以及在此基礎(chǔ)上加用阿哌沙班的健康供體體外血漿實(shí)驗(yàn)中，小劑量（75-80U/kg）的活化PCC就能糾正凝血酶生成的相關(guān)參數(shù)[41]。但對(duì)致死性出血，尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)支持PCC解毒的有效性。

Hsia CC等人對(duì)非血友病患者應(yīng)用重組活性VII因子進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果證實(shí)較安慰劑，治療劑量的重組活性VII因子可減少患者出血時(shí)的輸血機(jī)會(huì)，降低死亡率，但同時(shí)增加了動(dòng)脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)（4.5vs2.0％）[42]。相關(guān)臨床病例報(bào)道顯示，重組活性VIII因子能有效控制NOACs相關(guān)性消化道出血[43]。Marlu R等人分別向應(yīng)用利伐沙班、達(dá)比加群的體外血漿中加入不同濃度的PCC、重組活性VIIa因子或活化PCC，檢測(cè)其藥物清除率，發(fā)現(xiàn)PCC能扭轉(zhuǎn)AUC，重組活性VIIa因子能緩解藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，而aPCC能改善血藥濃度和相關(guān)凝血指標(biāo)[36]。

新鮮冰凍血漿內(nèi)含部分凝血因子和少量其他血漿蛋白，臨床用于治療肝病、凝血異常、彌漫性血管內(nèi)凝血等。Zhou W等人予小鼠不同劑量的利伐沙班，監(jiān)測(cè)血藥濃度、凝血參數(shù)和凝血因子活性，誘導(dǎo)顱內(nèi)出血模型，而后分別給予鹽水、PCC（100U/kg）、小鼠新鮮冰凍血漿（200ul）和重組人VIIa因子（1mg/kg），24h后檢測(cè)相關(guān)凝血參數(shù)，并通過(guò)腦冰凍切片測(cè)血腫大小來(lái)評(píng)級(jí)療效，結(jié)果顯示PCC、FFP和aVIIa均能抑制繼續(xù)出血，但均不能完全扭轉(zhuǎn)凝血酶原時(shí)間[39]。相關(guān)臨床病例報(bào)道，F(xiàn)FP能有效預(yù)防和治療NOACs相關(guān)性消化道出血[44]。

綜上，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)充新鮮冰凍血漿、PCC或單一凝血因子能改善相關(guān)凝血指標(biāo)，但對(duì)降低出血發(fā)生率和死亡率作用仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支持；且尚缺乏人體試驗(yàn)以證實(shí)其有效性和安全性。

3. 藥物清除劑 盡管新型口服抗凝藥物半衰期短（達(dá)比加群12-14h；利伐沙班9-13h；阿哌沙班10-14h），但在緊急情況下需迅速清除體內(nèi)藥物，口服活性炭和血液透析均能在短時(shí)間能大大降低活性達(dá)比加群的血藥濃度，前者能增加達(dá)比加群清除率達(dá)99.9％[45]，而后者在4h內(nèi)能清除68％的活性達(dá)比加群[46]。

臨床相關(guān)病例報(bào)道證實(shí)，血液透析能短時(shí)間內(nèi)糾正達(dá)比加群相關(guān)性凝血參數(shù)異常，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)[47]。Chang DN等人在研究顱內(nèi)出血患者采用血液透析清除體內(nèi)達(dá)比加群時(shí)發(fā)現(xiàn)，最后清除階段加大透析力度，出現(xiàn)血藥濃度的小幅度反彈，因而建議緊急透析后輔以持續(xù)血液透析以清除體內(nèi)藥物[48]。利伐沙班和阿哌沙班因其高蛋白結(jié)合率，故透析效果不理想。

4. 輔助治療 抗纖溶蛋白溶解酶類(lèi)藥物（如氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶等）可通過(guò)干擾纖維蛋白酶原的激活過(guò)程，抑制纖維蛋白溶解，達(dá)到止血目的，因此可作為急性出血時(shí)的輔助治療。而去氨加壓素作為促止血因子釋放劑，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF，從而改善血小板粘附、聚集功能，同時(shí)能促進(jìn)VIII因子釋放并穩(wěn)定其活性，但可引起水鈉潴留和低鈉血癥而誘發(fā)癲癇[49]，故使用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)。同時(shí)壓迫、包扎等積極外科止血策略也具有重要意義[27]。

5. 特異性拮抗劑 Van Ryn J等人從接受達(dá)比加群半抗原免疫的小鼠體內(nèi)提取特異性單克隆抗體，刪選出與達(dá)比加群高度親和的抗體進(jìn)行改良優(yōu)化，以降低其免疫原性。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，改良后的特異性抗體能糾正體外人血漿及體內(nèi)小鼠血漿的達(dá)比加群相關(guān)性凝血異常，且不影響正常凝血功能[50]。尚在研究階段的達(dá)比加群特異性解毒劑具有與凝血酶相似的生物結(jié)構(gòu)，但不具有凝血活性，能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合達(dá)比加群而抑制其抗凝作用[51]。Lu G等人研究與Xa因子生物結(jié)構(gòu)相似的非活性重組蛋白，能直接結(jié)合Xa因子抑制劑，從而劑量依賴(lài)性地抑制其抗凝作用，糾正相關(guān)凝血異常。經(jīng)兔子肝撕裂傷模型證實(shí)，其能快速抑制Xa因子抑制劑活性，從而扭轉(zhuǎn)凝血異常改善出血[52]。

當(dāng)前的多項(xiàng)動(dòng)物模型和臨床研究均表明，處理NOACs相關(guān)性出血時(shí)，應(yīng)早期評(píng)估患者的血液動(dòng)力學(xué)、出血來(lái)源、最后服藥時(shí)間和腎功狀況等指標(biāo)，根據(jù)危險(xiǎn)分層采取相應(yīng)積極措施：①針對(duì)少量出血，權(quán)衡血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)后可暫?？鼓?，并輔以局部止血；②針對(duì)中等出血，暫?？鼓幫瑫r(shí)應(yīng)予壓迫止血、外科止血、血液制品替代治療（輸RBC糾正貧血、輸FFP治療凝血病、輸血小板糾正抗血小板藥物）等；③針對(duì)嚴(yán)重/致死性出血，立即停藥，及時(shí)予止血藥物、血液制品，輔以介入治療、血液動(dòng)力學(xué)支持治療、血透或活性炭快速清除達(dá)比加群，同時(shí)給予四成分PCC或活化PCC。④在出血緩解期，積極預(yù)防性處理和外科止血等手段也具有重要意義。針對(duì)嚴(yán)重出血，血液透析迅速清除體內(nèi)藥物聯(lián)合活化PCC補(bǔ)充凝血因子可發(fā)揮重要作用，但對(duì)降低出血發(fā)生率和死亡率及其遠(yuǎn)期預(yù)后仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。

NOACs在抗凝治療上具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)，為房顫患者，尤其是卒中高?；颊邘?lái)了新希望。在肯定其臨床價(jià)值的同時(shí)，仍需進(jìn)一步研究其療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)、抗凝糾正方案和出血并發(fā)癥預(yù)防，并制定出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥后的積極處理方案，從而更有效、更安全地造?；颊?。

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