白細胞介素-11聯(lián)合環(huán)孢菌素治療激素?zé)o效的ITP的臨床研究 【摘要】  目的 研究重組人白細胞介素-11聯(lián)合環(huán)孢菌素治療糖皮質(zhì)激素?zé)o效的特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的療效和安全性，以探索安全有效的ITP的二線治療方案。方法 對18例糖皮質(zhì)激素?zé)o效的ITP患者，皮下注射白細胞介素-11，３mg/kg·d（兒童1.5 mg/kg·d），療程14天；同時服用環(huán)孢菌素2～3mg/kg·d，血小板升至正常或接近正常原劑量維持治療２周后逐漸減量，療程共約3～5個月。結(jié)果：18例患者血小板計數(shù)治療前為(17.4±8.1)×109/L，治療第三天即上升至(56.1±31.0)×109/L，第15天上上升至最高值(159.1±81.2)×109/L；顯效8例（44.4%），良效7例(38.9%)，進步2例(11.1%)，總有效率94.4%；結(jié)論：重組人白細胞介素-11聯(lián)合環(huán)孢菌素治療激素?zé)o效的ITP，具有較好的療效和良好的耐受性、安全性，值得進一步研究、推廣，或可作為ITP患者理想的二線治療方案。 【關(guān)鍵詞】  重組人白細胞介素-11；環(huán)孢菌素；特發(fā)性血小板減少性紫癜；治療；副作用 Clinical study of recombinant human interleukin-11 plus cyclosporine A in treating Idiopathic Thrombocytopenic Purpura unresponsive to corticosteroids therapy  Zhuang Wanchuan, Xia Ruixiang,Li Xiumei       【Abstract】 Objective  To evaluate the efficacy and safety profile of human interleukin-11 and cyclosporine A combined treatment for idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP) who were unresponsive to corticosteroid therapy．Methods  18 ITP patients unresponsive to corticosteroid therapy were administered with ３mg/kg·d rhIL-11 subcutaneously once daily and cyclosporine A orally(2～3mg/kg·d) for 14 days, the platelet counts rose to normally or were close to the original dosage normally and maintained treating the decrement gradually after 2 weeks, the therapeutic course for the patients was 3-5 months. Results The platelet counts of all the patients before therapy were (17.4±8.1)×109/L，which increased to (56.1±31.0)×109/L on the 3 rd day and reached their maximum level (159.1±81.2)×109/L on the 15 rd day; 8/18 patients acquired excellent response, 7/18 cases acquired moderate effect, 2/18 patients acquired improvement, the total effective rate was 94.4%. Conclusion  RhIL-11 and cyclosporine A regimen is effective and safe therapy and with fewer side effects and should be considered as the first choice for the ITP patients who don’t respond to corticosteroid．         Key words：recombinant human interleukin-11；Idiopathic thrombocytopenic purpura；Cyclosporin A；Therapeutic effect；Side effect         特發(fā)性血小板減少性紫癜 (Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) ，被國際 ITP工作組正式統(tǒng)一為免疫性血小板減少癥（Immune thrombocytopenia），仍簡稱ITP【1】。本病常規(guī)治療包括糖皮質(zhì)激素、脾切除治療，部分患者糖皮質(zhì)激素治療無效但又不愿/不能行脾切除術(shù)，這些患者的治療是個棘手的難題。為了尋求糖皮質(zhì)激素?zé)o效ITP患者的安全有效的二線治療方案，醫(yī)院血液科采用重組人白細胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）聯(lián)合環(huán)孢菌素治療激素?zé)o效特發(fā)性血小板減少性紫癜18例，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下： 1 資料與方法 1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：        所有患者均符合以下條件：(1)《血液病診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)》（第三版）【2】中 ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松1~2mg/kg·d）治療14天以上，血小板較治療前下降或無明顯升高；(3)有出血癥狀，包括皮膚黏膜出血、鼻衄、牙齦出血、月經(jīng)量增多、尿血、便血等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血小板≥30×109/L；(2)妊娠；(3)顱內(nèi)出血。 1.2病例選擇        2008年1月至2010年5月間于我院住院的ITP患者18例，其中男性10人，女性8人，年齡4~84歲，中位年齡35.5歲，所有患者均對標(biāo)準(zhǔn)劑量糖皮質(zhì)激素治療不敏感或不耐受，治療前血小板3~30×109/L，中位血小板計數(shù)12×109/L，病程均大于2月，其中＜1年者6人，≥1年者12人，骨髓巨核細胞計數(shù)30~200個/片11人，≥200個/片7人。 1.3治療方法        (1) 治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、血凝常規(guī)、骨髓象、血沉、免疫球蛋白定量、甲狀腺功能、肝腎功能、乙肝和丙肝抗體、多肽抗體譜、抗核抗體等；(2)原使用糖皮質(zhì)激素者在7~15天內(nèi)逐漸減停； (3)皮下注射rhIL-11（商品名巨和粒，山東齊魯制藥公司），３mg/d（兒童1.5 mg/d）皮下注射，療程14天，如未滿14天而血小板恢復(fù)正常，則停用rhIL-11 ；(4)同時口服環(huán)孢菌素(新賽思平，杭州中美華東制藥有限公司)2~3mg/kg·d，分兩次口服，血小板升至正?；蚪咏Ｔ瓌┝烤S持治療２周后逐漸減量，療程共約3～4個月；(5)監(jiān)測體溫、血壓、體重、出血傾向及有無水腫、腹脹等不良反應(yīng)；(6)用藥后３天、５天、７天、12天、20天１月、３月、６月查血常規(guī)監(jiān)測血小板、白細胞、血紅蛋白水平，并記錄出血癥狀，每月檢測1～2次肝腎功能、尿常規(guī)。 1.4療效評定        參照第二屆全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議擬定的ITP療效標(biāo)準(zhǔn)，分為顯效、良效、進步：顯效：血小板恢復(fù)正常，無出血癥狀，持續(xù)三個月以上；良效：血小板升至50×109/L或較原水平上升30×109/L以上，無或基本無出血癥狀，持續(xù)兩個月以上；進步：血小板有所上升，出血癥狀改善，持續(xù)２周以上；無效：血小板計數(shù)及出血癥狀無改善或惡化。 1.5統(tǒng)計學(xué)處理　對前述數(shù)據(jù)以x±s表示，治療前后比較用配對樣本t檢驗。 2.1結(jié)果        治療滿1月時初步評定療效，18例患者中1例患者無效，遂改用其它方案，其余17例繼續(xù)治療，６月后再次評定療效：顯效8例（44.4%），良效7例(38.9%)，進步2例(11.1%)，總有效率94.4%。 血小板計數(shù)變化：18例患者血小板計數(shù)治療前為(17.4±8.1)×109/L，治療第三天即上升至(56.1±31.0)×109/L，第15天上上升至最高值(159.1±81.2)×109/L，排除無效的一例患者，其余17例6月后血小板計數(shù)為(105.5±56.6)×109/L，與用藥前平均值比較差異有顯著性 (P<0.01)。 2.2不良反應(yīng)       18例患者中5例患者出現(xiàn)腹脹，1例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，予對癥、保肝治療后恢復(fù)，均未中斷治療，無發(fā)熱、水腫、骨關(guān)節(jié)痛等不適，血白細胞、血紅蛋白、心電圖均無明顯變化。 討論:         特發(fā)性血小板減少性紫癜是機體免疫系統(tǒng)功能紊亂引起血小板破壞增加的自身免疫性疾病，主要以自身抗體介導(dǎo)的破壞性血小板減少為特征，對于血小板嚴重低下和出血傾向明顯的的糖皮質(zhì)激素治療無效的ITP患者，常需要輸注血小板和應(yīng)用大劑量丙種球蛋白，其不但價格昂貴、中遠期療效差，而且存在傳播傳染病的危險。利妥昔單克隆抗體【３】和TPO受體激動劑【４】近年用于復(fù)發(fā)/難治的 ITP患者取得不錯效果，但在國內(nèi)暫未得到較大規(guī)模臨床試驗的驗證，昂貴的費用也決定了其在國內(nèi)短期難以推廣。         本研究采用重組人白細胞介素-11聯(lián)合環(huán)孢菌素治療激素?zé)o效的ITP，取得滿意的療效，尤為可喜的是，本治療手段起效迅速，18例患者血小板計數(shù)由治療前的 (17.4±8.1) ×109/L于治療第三天上升到 (56.1±31.0) ×109/L，迅速擺脫血小板輸注，短期內(nèi)即控制出血癥狀；最終被評為無效的１例患者中，入組初期血小板也有所上升，短期內(nèi)也脫離血小板輸注。        ITP患者存在巨核細胞成熟障礙，而rhIL-11是一種促進血小板生成的細胞因子，能直接刺激造血干細胞和巨核系祖細胞的增殖，并調(diào)節(jié)骨髓祖細胞的分化和成熟，誘導(dǎo)巨核細胞分化成血小板，促進巨核細胞的生成和提升體內(nèi)血小板數(shù)量并保持其功能【５】，所以短期內(nèi)多可使血小板上升，大幅縮短致命性出血的危險期。ITP的發(fā)病還與對自身抗原的免疫失耐受有關(guān)，血小板抗原被抗原遞呈細胞捕獲后，分解為多肽成分，并與Ⅱ型MHC分子共表達在抗原遞呈細胞表面，通過CD40及其配體活化Th細胞，后者產(chǎn)生細胞因子促進B細胞的分化與產(chǎn)生抗體【6】，環(huán)孢菌素可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)失衡的Ｔ淋巴細胞亞群，在特定濃度下還能增加淋巴細胞的凋亡【７】，抑制體內(nèi)抗體的產(chǎn)生，減少血小板的破壞，達到提升血小板的目的。        王明琳等【8】采用4~6mg/kg·d環(huán)孢菌素治療難治性ITP，近期有效率為73.3%，與之相比，本研究采用環(huán)孢菌素的劑量為2~3mg/kg·d，治療總有效率94.4%，故推測環(huán)孢菌素與rhIL-11因作用機制不同（分別為促進血小板生成和減少血小板破壞），具有明顯的協(xié)同作用，而且小劑量環(huán)孢菌素的毒副作用和經(jīng)濟負擔(dān)明顯下降，增加了患者的依從性。        糖皮質(zhì)激素治療無效的ITP具有極大的社會危害性，給患者家庭增加了思想和經(jīng)濟負擔(dān)，甚至?xí)＜盎颊呱捎弥亟M人白細胞介素-11聯(lián)合環(huán)孢菌素治療激素?zé)o效的ITP，具有較好的療效和良好的耐受性、安全性，值得進一步研究、推廣，或可作為ITP患者理想的二線治療方案。