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病例作者：夏效升，楊嵐，陳協(xié)群 本次病例討論活動由中國醫(yī)師協(xié)會整合血液病學專業(yè)委員會 How-I-Treat 工作組發(fā)起 討論專家  病例簡介 患者：張某某，女，64歲，主因“反復皮膚粘膜出血近4年，發(fā)現(xiàn)皮膚瘀斑3天”于2017年6月28日入院。 既往史：高血壓病10余年，血壓最高達185/115mmHg，口服降壓藥物控制，對皮質激素難受性差（5mg地塞米松可誘發(fā)頭昏、頭疼、胸悶等不良反應）；冠心病10余年，長期降脂、改善心肌供血治療；高度過敏體質。 簡明病史：2013年10月無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘀斑、鼻衄，于西安市某醫(yī)院按“血小板減少性紫癜”，予rhTPO、丙種球蛋白及輸注血小板等治療后，血小板最高至600×10^9/L，但不能維持，需反復住院。2014年5月始就診于西血液科，經(jīng)體檢、骨髓穿刺、自身抗體系列、抗心磷脂和β2-糖蛋白I抗體等檢查后確診為成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）。此后每30-40天住院治療1次（迄今達31次），每次血小板顯著減少并皮膚瘀斑、牙齦滲血、口腔血皰（有時可測不到血小板）。治療均采用rhTPO（6-16支）聯(lián)合小劑量激素（甲潑尼龍4-12mg/d或醋酸潑尼松5-15mg/d），有時輸注血小板，偶爾靜注低劑量丙種球蛋白。治療1周后血小板均升至30×10^9/L以上，后繼續(xù)回升，偶可高達1000×10^9/L（需抗凝處理）。近3年患者間斷服環(huán)孢素、達那唑或硫唑嘌呤，療效反應不確切。2015年9月再次骨髓檢查示巨核細胞711個，顆粒型19/20個，產板型1/20個，血小板散在少見；2016年11月骨髓細胞染色體核型為46，XX [20]； FISH檢查未見-5/5q-及-7/7q-；BCR/ABL與JAK2 V617F陰性。甲狀腺功能正常。2017年1月于中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（天津）查抗血小板Ⅱb/Ⅲa、Ib/IX及Ia/IIa抗體均陰性。2017年6月始試用rhTPO聯(lián)合美羅華治療，血小板升至正常及以上后繼續(xù)靜注美羅華（每周100mg，共4次），但1個月后血小板仍降至個位數(shù)，需再次住院治療。 討論點評 Q A 李亞紅 陜西省血液病防治研究所附屬醫(yī)院血液內科主任   陳協(xié)群 西解放軍血液病專病中心主任   為什么該病例沒有嘗試TPO的維持治療方案？ 該患者對rhTPO的起始療效效應緩慢，但停藥后藥物后續(xù)效應卻較為顯著，致使rhTPO的維持治療策略難以把握。   探討一下為什么治療過程中該患者的血小板水平波動很大，峰值超過1000X10^9/L，最低值又很低，我們是不是可以控制？ 出現(xiàn)該臨床現(xiàn)象可能與患者對rhTPO的療效反應特點（如上所述）有關，如何予以控制值得進一步探索。  從整合醫(yī)學角度，可否考慮切脾治療 患者及家屬均知情拒絕 是否考慮聯(lián)合中藥治療，抗病毒，養(yǎng)血止血，調節(jié)免疫？ 采取中藥等治療ITP值得進一步研究和探討 美羅華與TPO維持治療效果如何？兩者比較哪個更好？ 因經(jīng)濟問題，家屬前期一直拒絕美羅華治療；美羅華與TPO維持效果之比較，目前缺少循證醫(yī)學證據(jù)。 Q A 王景昌 解放軍第三醫(yī)院主任醫(yī)師 陳協(xié)群 西解放軍血液病專病中心主任 rhTPO聯(lián)合美羅華治療，為何沒有使用rhTPO進行維持治療，美羅華維持治療效果如何？兩者比較哪個更好？ 該患者對rhTPO的起始療效效應緩慢，但停藥后藥物后續(xù)效應卻較為顯著，致使rhTPO的維持治療策略難以把握；因經(jīng)濟問題，家屬前期一直拒絕美羅華治療；美羅華與TPO維持效果之比較，目前缺少循證醫(yī)學證據(jù)。 什么情況下，rhTPO可以用于一線聯(lián)合治療？ 激素不耐受時可考慮一線應用rhTPO；對于重癥ITP，可酌情考慮聯(lián)合rhTPO用于一線治療。 點評 葛繁梅 延大附院血液免疫科主任 葛繁梅 對于這例女性、年齡偏大的患者，診斷為成人免疫性血小板減少癥，證據(jù)確鑿。并且有高血壓病、冠心病十余年。 治療方面分為急救治療和維持治療。當血小板下降至20×10^9/L以下時，并且有嚴重的皮膚粘膜出血時，需急救治療；使用rhTPO、激素以及丙球后，該患者血小板很快達到正常水平，只是很快又復發(fā)。下面的問題是怎樣才能有效維持治療。 雖然該病例已經(jīng)篩查了染色體、基因突變、自身抗體譜?？剐牧字贵w、抗β2-糖量白I抗體、甲狀腺功能等。我建議還需排除少見的感染因素：如鏈球菌、分子桿菌等感染。如果確實不存在任何感染的可能性，那我們需制定維持治療方案。rhTPO治療時血小板快速升至正常，但停藥1月后血小板又降至低谷。據(jù)我的經(jīng)驗單用rhTPO治療有效，停藥后兩周，血小板就開始明顯下降。因此，我認為rhTPO的維持用藥應該是兩周一次（當然患者的經(jīng)濟情況要允許）。 對于患者有基礎疾病不能使用激素或激素不能耐受的患者，rhTPO可以作為一線用藥。 病例總結 陳協(xié)群教授 1 原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP），曾稱特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），是一種獲得性自身免疫性疾病。發(fā)生機制為患者對自身血小板抗原的免疫失耐受，從而產生體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞和巨核細胞生成血小板受抑。臨床主要表現(xiàn)為單純血小板減少，多以皮膚黏膜出血為主，嚴重者可發(fā)生內臟出血，甚至顱內出血。ITP診斷要點為：1.至少２次血常規(guī)檢查示血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常；2.脾臟一般不增大；3.骨髓巨核細胞數(shù)增多或正常，有成熟障礙；4.須排除繼發(fā)性血小板減少癥。 該患者血小板數(shù)重度減少，反復發(fā)作數(shù)年，多次骨穿示巨核細胞增多并成熟障礙，脾臟不大，自身抗體、骨髓細胞染色體及相關基因檢查均陰性。這些臨床實驗室特征符合慢性重癥ITP之診斷。 ITP一線治療藥物為糖皮質激素（地塞米松或潑尼松）和/或丙種球蛋白。該患者因存在冠心病及高血壓病史，對激素高度敏感，不耐受標準治療劑量激素；另外家屬也拒絕使用非醫(yī)保藥物丙種球蛋白。為短期內有效提升血小板數(shù)以減少重要臟器出血風險，將陜西省醫(yī)保藥物重組人血小板生成素（rhTPO）作為一線治療用于該患者是一種合理的臨床策略。 抑制血小板過度破壞和促進血小板生成是治療ITP的主要策略。前者主要涉及利妥昔單抗（抗CD20單體）、免疫抑制或調節(jié)劑（硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達那唑、長春堿類）以及脾臟切除等。因懼怕手術，該患者不接受脾切除治療。利妥昔單抗可有效抑制B細胞功能，減少血小板破壞，但起效較緩慢，也不適合重癥ITP的急診治療。再則，利妥昔單抗同樣為非醫(yī)保類藥物，患者開始也拒絕使用。 促進血小板生成是ITP現(xiàn)代治療的另一個方面。主要藥物有rhTPO、TPO擬肽羅米司亭（romiplostim）以及非肽類TPO類似物艾曲波帕（eltrombopag）等。后兩者作為TPO受體激動劑，可促進巨核細胞發(fā)育成熟并刺激血小板生成，但國內迄今尚無此類藥物。侯明教授等報道，國產rhTPO治療難治ITP的總有效率為65.8%。故該激素不耐受患者接受rhTPO為一線治療，總療程長達31次。每次治療后PLT可升至100ｘ10^9/L以上。該患者治療過程并未出現(xiàn)明顯rhTPO相關副作用，但停藥后血小板數(shù)不能維持，需進一步探討符合該患者相關特征的個體化維持治療策略。 |
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