近期,來自德國格賴夫斯瓦爾德大學的 Greinacher 博士通過一則病例介紹了肝素誘導的血小板減少癥,全文發(fā)表在 NEJM 上,讓我們一起來學習下吧。 病例介紹 患者,女,64 歲,因感染性心內(nèi)膜炎入院,予靜脈抗生素治療,病情穩(wěn)定,但血小板計數(shù)從入院第 7 天的 161 x 10^9/L 降至第 9 天的60 x 10^9/L。患者自入院開始每天注射 40 mg 低分子肝素,如此病例,如何進一步評估和治療? 概念引出:肝素誘導的血小板減少癥 肝素誘導的血小板減少癥(HIT)是以血小板減少和血栓形成為主要特征的免疫性疾病,接受普通肝素治療 7-10 天的患者發(fā)生風險最高。 近 50% 確診 HIT 的患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥,以下肢深靜脈血栓和肺栓塞最為常見,其次為外周動脈血栓和卒中,心肌梗死較為少見。 HIT 一般發(fā)生在肝素治療 5-10 天內(nèi),但也存在例外。例如,90 天內(nèi)(尤其是 30 天內(nèi))注射肝素的患者,再次注射肝素后可能突發(fā) HIT,也有患者可能在肝素停用后發(fā)生 HIT 或 HIT 加重,另外還存在自發(fā)性或自身免疫性 HIT,這些患者并未注射肝素,大多數(shù)發(fā)生于大型手術(shù)或近期感染之后。 HIT 風險 HIT 發(fā)生風險取決于肝素類型和患者人群。普通肝素 HIT 發(fā)生率達低分子肝素的 10 倍,大型手術(shù)較小型手術(shù)或藥物治療更易誘發(fā) HIT。另外,女性發(fā)生風險稍高于男性。 HIT 診斷 HIT 診斷基于啟動肝素治療 5-10 天后血小板計數(shù)減少超過 50% 或血栓形成,并出現(xiàn)血小板活化 HIT 抗體。典型 HIT 血小板計數(shù)最低值為 40-80 x 10^9/L,但也可能仍在正常范圍內(nèi),少數(shù)情況下,可能降至 20 x 10^9/L 以下。另外,并非所有患者血小板降低幅度均大于 50%,少于 10% 的患者幅度小于 50%。 除了監(jiān)測血小板計數(shù),評分系統(tǒng)也有助于評估 HIT 可能性,其中運用最為廣泛的是 4T 評分系統(tǒng)。 4T 評分包括 4 項指標:血小板降低幅度、血小板降低時間、血栓形成和其它引起血小板減少的原因,每項指標評分 0-2 分,累積分值越高,HIT 可能性越大??偡中∮?4 分,陰性率達 97%-99%,總分 4-5 分和 6-8 分陽性率分別為 10%-20% 和 40%-80%(表 1 )。 表 1 :4T 評分系統(tǒng) 友情提醒:點擊可查看大圖。 對于數(shù)據(jù)丟失或存在導致血小板減少合并癥,以及評分中等或高分的患者,需要一步實驗室檢查排除 HIT。 抗血小板因子(PF)4- 肝素酶免疫測定陰性預測率達 98%-99%,而陽性預測率僅為 2%-15%。為了提高特異性,可以將檢測試劑局限于檢測 IgG 抗體,因為只有 IgG 抗體活化血小板,也可以考慮提高檢測試劑的反應性,反應性越高,HIT 可能性越大。 另外,同時進行抗 PF4- 肝素酶免疫測定和血小板功能檢測也有助于提高 HIT 診斷準確性。 HIT 試驗不應用于篩查無癥狀患者,只能在已經(jīng)預測 HIT 可能性后根據(jù)具體情況應用。4T 評分低分或中等結(jié)合抗原檢測陰性可排除 HIT,而評分中等或高分結(jié)合抗原檢測陽性,HIT 可能性極高。 對于 HIT 可能性極高或確診 HIT 的患者,多普勒超聲可排除亞臨床深靜脈血栓。HIT 患者出現(xiàn)腹痛或低血壓,應考慮腎上腺靜脈血栓相關(guān)雙側(cè)腎上腺出血,嚴重頭痛應考慮海綿竇血栓形成。 HIT 治療 高度懷疑或確診 HIT 患者的關(guān)鍵治療措施為停止肝素并啟動治療劑量的替代抗凝藥物。預防劑量抗凝藥物無法充分抑制大量凝血酶的產(chǎn)生。 維生素 K 拮抗劑只能在 HIT 緩解(例如連續(xù)兩次血小板計數(shù)超過 150 x 10^9/L)后使用,因為此類藥物增加下肢壞疽風險,啟動維生素 K 拮抗劑治療之后,應重疊使用一種替代抗凝藥物。 目前有兩種藥物被批準用于治療 HIT,這兩種藥物分別是直接凝血酶抑制劑阿加曲班和凝血酶依賴的 Xa 因子抑制劑達那肝素。 阿加曲班往往用于重癥患者,該藥半衰期相對短,主要在肝臟代謝,但該藥需要靜脈注射,影響國際標準化比值(INR)且延長活化的部分凝血酶原時間(APTT)。 達那肝素可通過靜脈或皮下注射給藥,但該藥半衰期較長,腎功能不全患者需調(diào)整劑量,HIT 急性加重期較少使用達那肝素。 另外,盡管 FDA 尚未批準磺達肝葵鈉和比伐盧定,但這兩種藥物也可用于治療 HIT?;沁_肝癸鈉只能通過皮下注射,該藥與達那肝素相似,腎功能不全患者需調(diào)整劑量。HIT 患者應避免預防性血小板輸注,因為輸注血小板增加血栓風險。 未知領(lǐng)域 首先,盡管體外研究數(shù)據(jù)顯示,達比加群、利伐沙班和阿哌沙班也可治療 HIT,但在正式推薦之前仍需開展更多的研究證實。 其次,HIT 合并血栓形成的患者治療劑量抗凝至少 3 個月,然而,對于 HIT 無血栓形成的患者,血小板恢復至穩(wěn)定水平之后的抗凝時間尚未確定。 再者,靜脈注射高劑量免疫球蛋白 G 理論上可通過阻斷血小板 Fcγ 受體治療 HIT,但是,目前尚無充分證據(jù)支持免疫球蛋白 G 作為血栓形成或出血高危,或自身免疫性 HIT 患者的治療選擇。 最后,對于既往患有 HIT 并需要心臟手術(shù)的患者,手術(shù)需延遲至血小板活化的抗 PF4- 肝素抗體消失之后,然后再在術(shù)中使用肝素。 另外一種方法是通過血漿置換去除抗 PF4- 肝素抗體。若無法清除抗體,比伐盧定可作為心臟手術(shù)兼容性抗凝藥物,但是,需要特定方案以避免血流停滯。 HIT 指南 由于缺乏隨機研究數(shù)據(jù),絕大多數(shù)指南推薦證據(jù)等級較低。美國胸科醫(yī)師學會(ACCP)指南和歐洲指南均推薦在行試劑檢測之前采用 4T 評分系統(tǒng)評估 HIT 可能性,并給予急性 HIT 患者治療劑量抗凝藥物治療。 指南在哪些患者需要常規(guī)監(jiān)測血小板以及監(jiān)測頻率方面存在差異,ACCP 指南推薦 HIT 高危(>1%)患者在 4-14 天內(nèi)每 2-3 天檢測一次血小板數(shù)量。 病例討論 上述病例中的患者在使用低分子肝素數(shù)日之后血小板計數(shù)明顯減少,考慮可能為 HIT。該患者 4T 評分為 5 分(血小板計數(shù)減少,2 分;時間,2 分;血栓形成,0 分;其他可能病因,1 分,可能存在抗生素誘導的免疫性血小板減少癥),屬于中?;颊?。 盡管不推薦常規(guī)篩查 PF4- 肝素抗體,但中?;蚋呶;颊邞M行該項目檢測???PF4- 肝素 IgG 酶免疫測定陽性為診斷 HIT 必需條件,但為非特異性指標。血小板功能測試有助于提高診斷特異性。治療上包括及時停止肝素,并啟動替代抗凝治療。 臨床要點總結(jié) 1. HIT 以啟動肝素治療 5-10 天后,血小板數(shù)目降至最高值 50% 以下為特征,HIT 患者血液呈高凝狀態(tài),并出現(xiàn)抗 PF4- 肝素抗體; 2. 采用包括血小板減少幅度和事件、新發(fā)血栓形成以及其它可能引起血小板減少的病因在內(nèi)的評分系統(tǒng)有助于評估 HIT 可能性; 3. 延遲 HIT 發(fā)生于停止注射肝素之后,自發(fā)性或自身免疫性 HIT 發(fā)生于未使用肝素患者; 4. 只有在臨床特征支持 HIT 的情況下,才可行抗 PF4- 肝素酶免疫測定,該檢查陰性預測率高但陽性預測率低; 5. 治療急性 HIT 需要停止肝素,并啟動抗凝藥物治療,包括阿加曲班、達那肝素、磺達肝癸鈉和比伐盧定; 6. 急性 HIT 患者應避免使用華法林。 |
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