檢驗醫(yī)學

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楊瑞鈞，張阿芫，賈佩琦

天津太山腫瘤醫(yī)院（天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院）檢驗學部

肝素是現(xiàn)在臨床上常用的抗凝藥物，由于首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，平均分子量為15KD。它也存在于肺、血管壁、腸黏膜等組織中，是動物體內一種天然抗凝血物質。天然存在于肥大細胞。作為一種抗凝劑，是由二種多糖交替連接而成的多聚體，在體內外都有抗凝血作用。臨床上主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手術、心臟導管檢查、體外循環(huán)、血液透析等。隨著藥理學及臨床醫(yī)學的進展，肝素的應用不斷擴大。由肝素誘導的血小板減少癥越來越常見，應引起臨床足夠的重視。肝素誘導的血小板減少癥（HIT）是一種嚴重的、由抗體介導的肝素不良反應，表現(xiàn)為在患者應用一段肝素時間內發(fā)生血小板顯著減少和（或）合并嚴重的靜、動脈血栓形成，因此及時識別HIT對于臨床進行有效干預，避免不良臨床結局有重要意義。

目前認為，肝素刺激血小板活化，導致血小板內容物α顆粒和血小板第四因子（PF4）的持續(xù)釋放是HIT的病理基礎。PF4通常存在于血小板α顆粒內，在活化的血小板顆粒時釋放入血，并與肝素結合形成PF4-肝素（PF4-H）復合物使肝素失去活性。肝素和PF4本身均不具有抗原活性，但二者形成復合物后發(fā)生構象改變，PF4結構變得松散并暴露出多個抗原表位。血液循環(huán)中的免疫細胞吞噬PF4-H復合物并產生抗體，進而形成穩(wěn)定的大分子抗原抗體復合物IgG-PF4-H復合物。IgG-PF4-H復合物與血小板表面特異的IgG受體上，使得血小板進一步活化，導致黏附聚集過程增強，最終形成微小的白色血栓，并使血小板消耗性減少。

根據(jù)病理機制和臨床表現(xiàn)，HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型較為常見，發(fā)生率為10%~20%，多見于肝素應用后第1~4天，血小板計數(shù)輕度減少，通常不會引發(fā)嚴重出血或血栓等臨床后果，此類型患者明確診斷后可繼續(xù)使用肝素。Ⅱ型發(fā)病率較低（<>

對HIT的診斷，目前的共識是首先使用驗前概率評分（4Ts評分）對患者進行危險度分層。4Ts評分是由血小板減少特征、血小板減少時間、血栓形成以及是否存在其他導致血小板減少原因等四個要素構成，可將疑似患者分為低度（0~3分）、中度（4~5分）、高度（6~8分）臨床可能性。循證研究顯示，4Ts評分對低度可能性患者有極佳的陰性預期值，可實現(xiàn)對HIT的排除診斷。但需注意，雖然4Ts評分能有效識別低?；颊?，為臨床治療提供初步依據(jù)，但由于診斷特異性不足，因此單純依賴4Ts評分非常容易造成過度診斷和過度治療。

具有高度靈敏性和特異性，是目前公認的參考標準。

與SRA相近的靈敏性和特異性，缺點是檢測過程復雜、成本高、耗時長，且結果判讀依賴檢測人員主觀，使結果可靠性降低。

敏感性較SRA和HIPA低，但具有樣本量少、試驗步驟簡單快速的優(yōu)點，并且高劑量的肝素對試驗造成的變異度小。

目前唯一能夠檢測結合于血小板表面HIT抗體的試驗方法，但單獨使用該試驗并不能確診HIT，需要聯(lián)合臨床表現(xiàn)和4Ts評分才能有效診斷。

用于測定抗PF4-H抗體，以及肝素依賴的血小板活化或肝素依賴的血小板微顆粒形成。此外，還可通過測定陰離子磷脂和P-選擇素判斷HIT的臨床可能性，并評估HIT患者血栓栓塞發(fā)生的風險。

ELISA法，利用高靈敏度的抗原測定HIT抗體，可在普通實驗室開展，檢測結果為陰性時，可基本排除患者發(fā)生HIT的風險。凝膠微粒免疫法（PGIA），檢測速度快，但敏感性和特異性較低。免疫比濁法，敏感性高，特異性中度，可作為有效的排除診斷試驗。測流免疫分析（LFI），檢測周期短，可進行POCT測定，可為臨床決策提供實時依據(jù)，但陽性預測性能一般。

患者接受肝素治療時，不同HIT危險程度決定了血小板計數(shù)監(jiān)測的頻率。對于接受肝素治療的患者或者此前2周內已經(jīng)接受了肝素治療的患者，當其血小板數(shù)量降低至基數(shù)值的50%或更低時疑似HIT患者，應考慮進行HIT抗體檢測。

臨床發(fā)生HIT時，伴隨著出血和血栓的高風險，及時的發(fā)現(xiàn)糾正對于治療有著重要意義。那么對于HIT風險的有效判斷，應是建立在4Ts評分、檢測方法、檢測結果及肝素使用情況的基礎上綜合評價。4Ts評分及現(xiàn)有檢測項目的敏感性雖高，但是特異性不高，易造成過度診療。而且現(xiàn)在臨床一線使用肝素抗凝治療時，往往憑借臨床經(jīng)驗進行用藥，對于HIT的認知不足，往往也會造成不良的臨床結局。那么實驗室在推廣相關檢驗項目時應做好宣貫和溝通，讓臨床使用肝素時保持謹慎的態(tài)度，避免HIT的漏診，也避免對于HIT低風險的患者過度診療。

參考文獻：

[1]彭明婷.臨床血液與體液檢驗.北京：人民衛(wèi)生出版社.2017

[2]門劍龍.凝血紊亂.天津：天津科技翻譯出版公司.2009