中醫(yī)藥治療肝豆狀核變性研究概況

肝豆狀核變性(HLD)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳銅代謝障礙性疾病。由于銅在肝、腦、腎等部位沉積，引起相應(yīng)的器官臟器損傷，如肝硬化、腎病、腦損害等，臨床表現(xiàn)黃疸、腹水、消化道出血、血尿、言語不清、手抖、流涎、肢體扭轉(zhuǎn)、精神行為異常等多種癥狀、體征。中醫(yī)學(xué)將該病歸于“身搖振”、“強直”、“顫振”、“癲狂”、“瘼癱”、“黃疸”、“癥瘕”、“積聚”、“鼓脹”等范疇。HLD是少數(shù)可治療的遺傳性疾病之一，西藥主要采用金屬絡(luò)合劑進行驅(qū)銅治療，因不良反應(yīng)較大而受到限制。中醫(yī)學(xué)注重整體觀念、辨證論治，大量的臨床及實驗研究證實，中醫(yī)藥治療HLD具有較好的療效且副作用小，顯示中醫(yī)藥治療該病具有良好的前景。本文就近年來HLD中醫(yī)藥治療方面的研究概況做一綜述。

HLD的病因病機

中醫(yī)學(xué)對本病的認識迄今尚未取得完全一致。有學(xué)者曾據(jù)本病多表現(xiàn)為肢體顫振、手足抖動、步履不正、言語含糊等風(fēng)動癥狀，并據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，認為“肝風(fēng)內(nèi)動”是本病基本的病因病機，如諶寧生認為HLD的病因病機以先天不足、肝陰虧損、肝風(fēng)內(nèi)動為主，但風(fēng)、火、痰、濕作祟，與肝膽、脾胃及心腎功能失調(diào)可互為因果，導(dǎo)致病證復(fù)雜多變，亦為本病重要特點。

近年來，通過文獻整理、臨床總結(jié)和治療探索，在本病的中醫(yī)病因病機上有了新的認識。楊任民等根據(jù)大多數(shù)HLD患者具有眼黃膚黑、口苦口臭、尿黃便秘、舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩、脈弦數(shù)或弦滑等證候，推斷本病主要病因病機為銅毒內(nèi)聚，肝膽濕熱內(nèi)蘊。王殿華等認為，HLD是內(nèi)生毒邪為患，銅濁毒邪貫穿于其發(fā)生、發(fā)展和變化的整個病變過程，中醫(yī)治療可分為：疏肝利膽排毒；通腑利尿排毒；清熱瀉火解毒；健脾助運，升清降濁排毒；通絡(luò)活血排毒。楊文明等認為本病的主要病位在肝腎，而不獨居于肝之一臟。肝腎虧虛、虛風(fēng)內(nèi)動可能為病之本，銅毒、痰濁、濕熱可能為病之標。HLD各個階段其病因病機均有所不同，臨床前期或早期多以肝腎不足，氣血虧虛為主，而臨床期多見濕熱蘊結(jié)之證，早期多虛，中后期多實，虛中挾實，虛實夾雜，這與一般疾病所表現(xiàn)出的早期多實，中后期多虛的特點明顯有別。張志遠等在復(fù)習(xí)古今相關(guān)文獻的基礎(chǔ)上，以膽腑學(xué)說為指導(dǎo)，認為膽腑對五臟六腑具有決定性的影響作用，其在HLD的發(fā)病中居中心地位，本病的病機關(guān)鍵在于“膽之氣液不泄，膽氣逆每挾銅毒累及全身各臟腑組織”。汪瀚等結(jié)合HLD的現(xiàn)代研究認為該病是銅毒內(nèi)蘊所致，銅毒是內(nèi)生外受之邪，銅毒致病具有病位廣、癥狀雜、病勢可危急的特點，銅毒易與濕熱、痰瘀相兼夾，臨床以肝、脾、腎等臟器受累為主要特點。

HLD的辨證分型

中醫(yī)學(xué)對疾病的認識歷來以整體觀念、辨證論治為根本，開展以辨證論治為主體的臨床及實驗研究仍然為本病的主要研究方向之一。劉鐵新等將本病分為三型：肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀型；脾胃積熱、痰濕阻絡(luò)型；肝腎不足、肝風(fēng)內(nèi)動型。洪銘范等根據(jù)臨床癥狀對81例HLD患者進行辨證分型，初步分為肝腎陰虛、氣血兩虧、濕熱內(nèi)蘊、痰蒙心竅、痰火擾心等五種證型。諶寧生論治本病分為：肝風(fēng)內(nèi)動、濕困脾胃、痰濕阻絡(luò)、熱毒內(nèi)盛等4型。

近年來，在HLD中醫(yī)證型客觀化研究上也取得了一些進展。溫曉妮等

對HLD患者統(tǒng)一規(guī)范其辨證分型，結(jié)果顯示，41例HLD患者，肝腎陰虛型16例，濕熱內(nèi)蘊1l例，肝郁脾虛8例，脾腎陽虛6例。各型之間的AST、TBIL、ALB、BUN比較有顯著性差異(P<0.01或0.05)。提示，HLD患者的中醫(yī)證候與肝腎功能等生化指標有較明顯的相關(guān)性，可將各型間有顯著性或極顯著性差異的指標經(jīng)臨床驗證后作為HLD中醫(yī)證候的客觀化指標。汪美霞等觀察HLD患者經(jīng)復(fù)方中藥肝豆湯治療前后舌色、舌苔、舌態(tài)的變化，認為，舌象是HLD中醫(yī)臨床辨證的重要依據(jù)之一。余元勛等將102例HLD患者分成濕熱蘊阻型、痰瘀互結(jié)型、痰火擾心型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型等六型，用PCR-酶切和DNA直接雙向測序法分析得出中國漢人ATP7B基因8號、12號外顯子突變最常見，中醫(yī)各型均與此突變密切相關(guān)。吳鵬等的研究顯示95例HLD患者8號外顯子r9778Leu點突變35例，其中22例屬肝風(fēng)內(nèi)動型；而12號外顯子測序有13例Thr935Met雜合點突變，6例屬痰濕內(nèi)阻型。蔡永亮等研究HLD患者中醫(yī)證型與腦腸肽相關(guān)性，結(jié)果痰濕阻絡(luò)型患者血漿縮膽囊素(CCK)水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；肝腎陰虛型、濕熱內(nèi)蘊型患者血管活性腸肽(VIP)、生長抑素(SS)水平與對照組和痰濕阻絡(luò)型比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；肝腎陰虛型、痰濕阻絡(luò)型患者血漿胃動素(MTL)均高于對照組(P<O.05或JP<O.01)，濕熱內(nèi)蘊型與痰濕阻絡(luò)型患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示可參考腦腸肽進行HLD中醫(yī)辨證分型。

HLD的中藥臨床治療

1.辨證分型論治

楊任民等認為，傳統(tǒng)的“平肝熄風(fēng)”類藥物治療本病有害無益。劉鐵新等報道中藥治療45例HLD患者，分為三型：肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀型，治擬疏肝理氣、通絡(luò)消積，藥用川楝子、延胡索、柴胡、郁金、三棱、莪術(shù)、赤芍；脾胃積熱、痰濕阻絡(luò)型，治擬清熱燥濕、化痰通絡(luò)，藥用蒼術(shù)、白術(shù)、厚樸、半夏、陳皮、生石膏、膽南星、石菖蒲；肝腎不足、肝風(fēng)內(nèi)動型，治宜滋養(yǎng)肝腎、柔肝熄風(fēng)，佐以通腑泄熱、活血化瘀，藥用金錢草、大黃、茵陳、海金砂、柴胡、丹參、赤芍。其中33例明顯改善，病情穩(wěn)定，隨訪3年療效滿意。崔世麟等對青霉胺治療不適應(yīng)者根據(jù)首發(fā)癥狀不同辨證分型治療：錐體外系癥狀首發(fā)屬中州陽微、痰濕內(nèi)阻，治宜悅胃醒脾、化濕祛痰，擬方苓桂術(shù)甘湯合二陳湯加減；精神癥狀首發(fā)屬肝失條達、疏泄失司，治宜養(yǎng)肝疏肝，擬方一貫煎加減；肝臟癥狀首發(fā)屬脾胃陽虛、氣機阻滯，治宜溫陽疏利，予茵陳術(shù)附湯加減；骨關(guān)節(jié)和肌癥狀首發(fā)屬腎精虧損、髓海不足，治宜補腎健骨強筋，用左歸飲和六味地黃丸交替應(yīng)用；皮膚變黑者屬氣滯血瘀、肌膚不潤，治宜活血通絡(luò)，以桃紅四物湯加減；月經(jīng)失調(diào)首發(fā)屬痰濕阻絡(luò)，治宜化痰祛濕，用濟生導(dǎo)痰湯治之。諶寧生將HLD辨證分為四型：肝風(fēng)內(nèi)動型，治宜滋養(yǎng)肝腎、柔肝熄風(fēng)，方用大定風(fēng)珠加減；濕困脾胃型，治宜芳香化濕、健脾和胃，方用藿樸夏苓湯加減；痰濁阻絡(luò)型，治宜祛痰通絡(luò)、醒腦開竅，方用滌痰湯加減；熱毒內(nèi)盛型，治宜清熱解毒、瀉肝降火，方用龍膽瀉肝湯加減。喬林誠將HLD分為兩型：風(fēng)證型，基本方藥用炙黃芪、黨參、白術(shù)、當歸、白芍、茯苓、木瓜、山藥、玉竹、秦艽；鼓脹型，基本方藥用黃芪、山藥、薏苡仁、車前子、玉竹、白芍、當歸。

2.HLD的專病專方治療

楊任民等早期用肝豆湯(大黃、黃連、黃芩、穿心蓮、半枝蓮、革薜)配合西藥治療418例HLD患者，顯效103例，好轉(zhuǎn)286例，有效率93.06％；應(yīng)用更新后的肝豆片(每片含大黃O.25g，黃連0.25g，姜黃0.25g，金錢草0.625g，澤瀉0.625g，三七0.042g)聯(lián)合西藥排銅治療HLDl98例，療程2個月，臨床痊愈率11.1l％，有效率84.85％，隨訪6個月～24年，臨床痊愈率及顯效率均增高。

胡文彬等應(yīng)用肝豆片l號(大黃、黃連、姜黃、魚腥草、澤瀉、莪術(shù))治療34例，有效率70.59％，臨床觀察對流涎、構(gòu)音障礙、皮膚變黑及肢體水腫等癥狀與體征改善較明顯。任明山等給HLD患者服中藥肝豆湯，并配合西藥排銅，療程1個月，治療40例，有效率85％；而對照組單純西藥排銅40例有效率62.5％，2組療效比較有顯著差異(P<O.05)。張紅博用大黃肝豆湯(黃精20g，生大黃10g，金錢草20g，生石膏9g，郁金9g，當歸20g，丹參15g，天冬15g，茯苓20g，菊花9g，白芍15g，陳皮9g，蒼術(shù)9g，石菖蒲6g)每日1劑，水煎2次，共取汁500ml，早晚服。肢體震顫者加鉤藤12g；肝功能異常者加茵陳20g。上藥聯(lián)合使用青霉胺，臨床有效率達95％，明顯優(yōu)于單純使用青霉胺組(P<0.05)。楊振國等自擬中藥經(jīng)驗方東方肝豆散(鹿茸、西洋參、陳皮、海金沙、大黃、遠志、藏紅花、麝香等)治療HLD，有效率91.4％。王殿華等自擬方藥疏肝利膽排毒湯口服治療HLD56例，有效率78.57％。張召平等自擬肝豆排銅丸(石菖蒲、郁金、柴胡、白術(shù)、炙甘草等)，每克水丸含生藥8～10g，含硫酸鋅10—20mg，治療后患者癥狀、體征及實驗室指標均有明顯改善。

HLD中藥治療的實驗研究

楊任民等比較肝豆湯與青霉胺、二巰基丁二酸鈉、二巰基丙醇、硫酸鋅的驅(qū)銅效果，發(fā)現(xiàn)肝豆湯可明顯增加尿銅排泄，尿排銅量雖不及上述西藥，但不良反應(yīng)較少，膽汁排銅可能增加。胡文彬等應(yīng)用肝豆片l號治療HLD，患者膽汁及大小便的排銅量顯著增加；并且通過腦電圖監(jiān)護、肌電圖及腦干聽覺誘發(fā)電位檢查顯示能夠改善患者異常的神經(jīng)電生理；肝豆片1號方中6味中藥均屬高鋅低銅，如黃連根莖含鋅量高達56mgkg，而銅含量僅為11mg／kg，從藥理學(xué)上證實了該類藥物的作用。韓詠竹等研究表明，肝豆片1號與二巰基丁二酸膠囊比較尿排銅略差，但有良好的促進膽汁銅排泄作用，而且對外周血象無明顯影響，不良反應(yīng)發(fā)生率低，更適宜長期口服。湯其強等用含肝豆湯兔血清實驗研究證實，肝豆湯具有顯著的細胞內(nèi)排銅和使細胞內(nèi)鋅含量增加的作用，細胞內(nèi)銅和鋅比值也顯著降低，從而在細胞水平證明了其確切療效。石元洪等采用肝細胞體外培養(yǎng)，對肝豆湯進行拆方研究，比較各組經(jīng)加入含藥兔血清后肝細胞模型內(nèi)銅、鋅含量的差異。結(jié)果，各組細胞模型細胞內(nèi)銅、鋅含量、銅／鋅比值的組間存在非常顯著性差異(P<0.01)，各組組間均數(shù)比較相差有顯著性差異(P<0.01或P<0.05)的有：全方組銅含量、銅／鋅比值與其他各組；銅／鋅比值參三七組與金錢草組、對照組；全方組鋅含量與黃連組、金錢草組、對照組間。提示肝豆湯組方是合理的，肝豆湯的排銅機制難以僅僅用使細胞內(nèi)鋅含量增加來解釋，參三七可能是肝豆湯的主要藥味之一。薛本春等觀察肝豆湯Iv號聯(lián)合短期驅(qū)銅治療對HLD患者肝纖維化血清學(xué)指標的影響，發(fā)現(xiàn)治療后二巰丙磺鈉組肝纖維化血清學(xué)指標及肝功能指標變化不明顯(P>0.05)；而肝豆湯IV號組治療后血清基質(zhì)金屬蛋白酶-1抑制因子(TIMP-1)明顯下降(P<0.05)，血清基質(zhì)金屬蛋白酶.1(MMP-1)／TIMP-1的比值明顯升高(P<0.01)，肝功能指標明顯下降(P<0.05)。提示聯(lián)合應(yīng)用中藥肝豆湯IV號治療可以明顯改善HLD患者肝功能，并且可能通過抑制TIMP-1水平，提高MMP-1／TIMP-1的比值，而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

小結(jié)

綜上所述，近年來，中醫(yī)藥治療HLD積累了豐富的經(jīng)驗，并顯示出較好的臨床療效，安全性高等優(yōu)勢。大量研究表明，與西藥金屬絡(luò)合劑相比，中醫(yī)藥優(yōu)勢表現(xiàn)在除可增加本病患者尿中銅的排出之外，尚能促進膽道排銅，從而保證銅離子排出體外；此外中藥尚有活血通腑、抗肝纖維化、阻止和延遲肝硬化發(fā)生的作用，能夠保護和促進腦、肝、腎功能恢復(fù)，減少體內(nèi)銅的蓄積。其中以肝豆湯、肝豆片的研究最為深入和具有代表性，療效肯定。在用藥選擇方面，某些含銅量較高的藥物如蟲類藥(全蝎、僵蠶、蜈蚣、地龍)、貝類藥(龜板、鱉甲、珍珠母)及軟體動物類藥物(牡蠣)主張禁用，而促進尿銅排泄及抑制腸道對銅吸收的藥物(大黃、黃連、石膏)得到重視。但目前臨床亦存在不足，個案報道較多，說服力不強。療效評定標準不統(tǒng)一，缺乏可比性，臨床報道多為回顧性總結(jié)，前瞻性研究較少。因此，認為今后HLD的中藥治療的研究，應(yīng)以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，遵循臨床科研設(shè)計、衡量、評價及中醫(yī)證候診斷標準，開展高水平的實驗研究及臨床研究，篩選出臨床有效、實驗可證實、可重復(fù)的中醫(yī)藥治療HLD中藥。