【治療方案及原則】
治療： 1.常規(guī)治療方法 (1)改善飲用水質(zhì)：國(guó)內(nèi)。生活飲用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)GB5749－85〃對(duì)生活用水中的含銅量的要求是1mg/L。而成人每天平均需水量為2ｖ3L。因此，開始驅(qū)銅治療的HLD患者應(yīng)該食用去離子化或蒸餾水，以減少銅的攝入量。 (2)低銅飲食：開始治療的HLD患者應(yīng)該避免食用含銅豐富的食物，例如動(dòng)物 肝臟、貝殼、螺類、可可、堅(jiān)果仁、豆類、蘑菇、巧克力等，以減少銅的攝入。 2.藥物治療 (1)鋅制劑：
①作用特點(diǎn)：鋅劑治療HLD的機(jī)理是： A.鋅能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制銅在腸道吸收，使糞銅排出增加。 B.鋅能通過誘導(dǎo)腸和肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白(metallothionein)，后者與銅親和力高，使大部分銅呈非毒性結(jié)合狀態(tài)或隨腸黏膜細(xì)胞脫落排出體外。 C.鋅劑對(duì)肝和腦中過量的銅尚有解毒作用。 D.鋅劑誘導(dǎo)腸、肝細(xì)胞產(chǎn)生的金屬硫蛋白是一種潛在的羧自由基清除劑。鋅劑能較快緩解HLD臨床癥狀，改善異常的生化指標(biāo)和 腦電圖，消除或減輕顱腦異常影像。鋅劑服用方便，副作用小，無致畸，價(jià)廉，藥源廣，是1980年以來臨床實(shí)踐已證實(shí)的治療HLD安全有效的藥物，已被推薦為HLD的起始和首選藥。
②副作用： A.對(duì)胃腸刺激，飯前服較大劑量 硫酸鋅可出現(xiàn)惡心、嘔吐和 腹瀉，飯后服可避免。 B.口唇異麻和燒灼感。 C.鋅劑可減少體內(nèi)維生素C含量。 D.長(zhǎng)期大劑量服用可產(chǎn)生高鋅影響免疫功能和鐵的利用，甚至損害學(xué)習(xí)記憶功能；鋅(銅)升高可使體內(nèi)膽固醇代謝紊亂致動(dòng)脈粥樣硬化，但目前尚未見長(zhǎng)期用鋅劑治療的HLD病人出現(xiàn)上述高鋅副作用的報(bào)道。
③用法和劑量： A. 硫酸鋅：最常用(片劑、膠囊和溶液)。成人，200ｖ1200mg/d，空腹服可避免食物干擾鋅的吸收，而餐后服可減輕 胃腸道反應(yīng)，但應(yīng)盡量避免影響鋅吸收的面包、精纖維與含多量植物酸的食物；如與促進(jìn)鋅吸收的肉類同用可提高鋅的療效。 B. 醋酸鋅：消化道反應(yīng)輕。成人，25mg/次，4次/d，23∮00加服50mg。 (2)傳統(tǒng)驅(qū)銅金屬絡(luò)合劑： ① 青霉胺：1956年Walshe首先提出并成功地用于HLD，但治療初始6ｖ8周可使癥狀加重，臨床癥狀改善較鋅劑慢。常有過敏( 發(fā)熱、皮疹、 淋巴結(jié)病變、血小板減小、白細(xì)胞降低、嚴(yán)重 溶血性貧血甚至再障等)和引起自身免疫性疾病(免疫復(fù)合物性腎病、 溶血性貧血、Goodpasture綜合征、 甲狀腺炎、紅斑狼瘡綜合征、 重癥肌無力、多發(fā)性肌炎、 視神經(jīng)炎等)，尚可使維生素B 6缺乏，胎兒致畸。為此近年采用鋅劑取代，必要時(shí)可并用小劑量 青霉胺，成人，1.0ｖ3.0g/d，10歲以下0.5ｖ0.75g/d；同時(shí)補(bǔ)充維生素B 6(30ｖ50mg/d)。 ② 二巰丙醇(二巰基丙醇)：1948年Cuming提出BAL可通過增加 尿銅排泄用于治療HLD。缺點(diǎn)是僅有針劑，注射部位 疼痛，還有惡心、嘔吐和 眩暈等副作用，且不易維持銅的負(fù)平衡，已被他藥取代。3ｖ5mg/(kg·d)，1ｖ2次/d，連用7ｖ10天，肌注；停藥1周，再重復(fù)7ｖ10天；以后視病情需要每1ｖ2周100ｖ200mg，肌注。 ③ 二巰丁二鈉(二巰基丁二酸鈉)：副作用較少，但只能靜脈給藥。用生理鹽水配成5%ｖ10%溶液1.0ｖ2.0g/d，連用5ｖ10天，緩慢靜注；可重復(fù)使用。近年可口服二巰基丁二酸膠囊，成人4.0g/d，兒童2.0g/d，4周為一療程。
④三乙烯四甲胺：系強(qiáng)金屬絡(luò)合劑，副作用小，價(jià)格貴。
1.0g/次，2次/d，維持量400g/次，3次/d。 3.手術(shù)治療? 肝臟移植術(shù)，在本病極為嚴(yán)重和用藥無效時(shí)可采用。部分患者術(shù)后臨床癥狀及生化指標(biāo)均獲恢復(fù)，并存活多年；但系非根 治法，費(fèi)用貴，推廣困難。 4.基因診斷與治療?HLD的基因已克隆，定位于13號(hào)染色體，突變方式為顛換、轉(zhuǎn)換、缺失和插入，表達(dá)產(chǎn)物為P型ATP酶。目前為獲得準(zhǔn)確快速的基因診斷方法，正應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)(PCR-SSCP)和PCR-DNA測(cè)序法檢測(cè)HLG基因外顯子的突變和多態(tài)，從而為基因治療奠定基礎(chǔ)。 5.療效評(píng)價(jià) (1)臨床癥狀、體征消失。 (2)臨床癥狀好轉(zhuǎn)、體征改善，應(yīng)繼續(xù)治療。 (3)臨床癥狀未愈、體征無變化。
(一)治療目的
1．排除積聚在體內(nèi)組織過多的銅。
2．減少銅的吸收，防止銅在體內(nèi)再次積聚。
3．對(duì)癥治療，減輕癥狀，減少畸形的發(fā)生。
(二)治療原則
1．早期和癥狀前治療，越早治療越能減輕或延緩病情發(fā)展 ，尤其是癥狀
前患者。同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)本病是唯一有效治療的疾病，但應(yīng)堅(jiān)持終身治療。
2．藥物治療
(1)螯 合 劑：
① 右旋青霉胺(D-penicillamine，商品名cuprimine、depen)：是首選的排銅藥物，尤其是以肝臟癥狀為主者。以神經(jīng)癥狀為主的患者服用青霉胺后 1～3個(gè)月內(nèi)癥狀可能惡化，而且約有37 %～50%的患者癥狀會(huì)加重，且其中又有50%不能逆轉(zhuǎn)。使用前需行青霉素皮試，陰性者方可使用。青霉胺用作開始治療時(shí)劑量為l5～25mg／kg，宜從小劑量開始，逐漸加量至治療劑量。然后根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)決定逐漸減量至理想的長(zhǎng)期維持劑量。本藥應(yīng)在進(jìn)餐前2小時(shí)服用。青霉胺促進(jìn)尿排銅效果肯定，大約l0%～30%的患者發(fā)生不良反應(yīng)。青霉胺的副作用較多，如發(fā)熱、皮疹、胃腸道癥狀、多發(fā)性肌炎、腎病、粒細(xì)胞減少、血小板降低、維生素B6缺乏、自身免疫疾病 (類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和重癥肌無力等)。補(bǔ)充維生素 對(duì)預(yù)防一些不良反應(yīng)有益。
②曲恩汀或三乙撐四胺雙鹽 酸鹽(trientine，triethylene tetramine dihydrochl0ride)：本藥排銅效果不如青霉胺，但副作用低于青霉胺 。250mg，每 日4次，于餐前l(fā)小時(shí)或餐后2小時(shí)服用。本藥最適合用于不能使用青霉胺的 WD患者。但國(guó)內(nèi)暫無供應(yīng) 。
③其他排銅藥物：包括二巰基丙醇(BAL，因副作用大已少用)、二巰基丁二酸鈉 (Na-DMS)、二巰基丁二酸膠囊、二巰基丙磺酸鈉 (DMPS)等重金屬離子螯合劑。
(2)阻止腸道對(duì)銅吸收和促進(jìn)排銅的藥物 ：
①鋅制劑：鋅制劑的排銅效果低于和慢于青霉胺，但不良反應(yīng)低，是用于WD維持治療和癥狀前患者治療的首選藥物；也可作為其他排銅藥物的輔助治療。常用的鋅劑有硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅 、葡萄糖酸鋅等。鋅劑應(yīng)飯后服藥，副作用有胃腸道刺激、口唇及
四肢麻木、燒灼感 。鋅劑 (以醋酸鋅為代表)的致畸作用被FDA定為A級(jí)，即無風(fēng)險(xiǎn)。
②四硫鉬酸胺 (ammonium tetrathiomolybdate，TTM)：該藥能在腸道內(nèi)與蛋 白和銅形成復(fù)合體排出體外 ，可替代青霉胺用作開始驅(qū)銅治療，但國(guó)內(nèi)無藥。
(3)對(duì)癥治療：非常重要，應(yīng)積極進(jìn)行。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是錐體外系癥狀、精神癥狀、肝病、腎病 、血液和其他器官的病損，應(yīng)給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。脾腫大合并脾功能亢進(jìn)者，特別是引起血液三種系統(tǒng)都降低者應(yīng)行脾切除手術(shù)；對(duì)晚期肝衰竭患者肝移植是唯一有效的治療手段。
3．低銅飲食治療 避免攝人高銅食物，如貝類、蝦蟹、動(dòng)物 內(nèi)臟 和血、豆類、堅(jiān)果類、巧克力、咖啡等，勿用銅制炊具；可給予高氨基酸或高蛋白飲食。
治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出； 治療愈早愈好，
對(duì)癥狀前期患者也需及早治療。
1．低銅飲食應(yīng)盡量避免食用含銅多的食物， 如堅(jiān)果類、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼類、螺類、蜜糖、各種動(dòng)物肝和血等。此外， 高氨基酸、高蛋白飲食能促進(jìn)尿銅的排泄。
2．阻止銅吸收
(1)鋅劑：通過競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制抑制銅在腸道吸收，促進(jìn)糞銅排泄，尿銅排泄也有一定增加。鋅劑可能增加腸細(xì)胞與肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白而減弱游離銅的毒性。常用為硫酸鋅200rag，3次／日，醋酸鋅50mg，3次／日，葡萄糖酸鋅70mg，3次／日， 以及甘草鋅等。不良反應(yīng)輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。
(2)四硫鉬酸銨(ammonium tetrathiomolybdate，TM)：在腸黏膜中形成銅與白蛋白的復(fù)合物，后者不能被腸黏膜吸收而隨糞便排出；另能限制腸黏膜對(duì)銅的吸收。劑量2O～60mg， 每日6次，3次在就餐時(shí)服用，另3次在兩餐之間服用。由于過量的鉬可能滯留在肝、脾及骨髓內(nèi)， 故不能用作維持治療。不良反應(yīng)較少， 主要是消化道癥狀。
3．促進(jìn)排銅各種驅(qū)銅藥物均為銅絡(luò)合劑，通過與血液及組織中的銅形成無毒的復(fù)合物從尿排出。
(1)D-青霉胺(D-penicillamine)： 是治療Wilson病的首選藥物， 藥理作用不僅在于絡(luò)合血液及組織中的過量游離銅從尿中排出， 而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證明，青霉胺能誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成金屬銅硫蛋白(copper meta1l0thionein)， 該硫蛋白也有去銅毒的作用。成人量1～ 1．5g／d， 兒童為20mg／(kg·d)， 分3次口服，需終生用藥。有時(shí)需數(shù)月方起效，可動(dòng)態(tài)觀察血清銅代謝指標(biāo)及裂隙燈檢查K—F環(huán)監(jiān)測(cè)療效。少數(shù)患者可引起發(fā)熱、藥疹、白細(xì)胞減少、肌無力、震顫，極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴(yán)重毒副作用。首次使用應(yīng)作青霉素皮試， 陰性才能使用。
(2)三乙基四胺(triethyl tetramine)：也是一種絡(luò)合劑， 其療效和藥理作用與D-青霉胺基本相同。成人用量為1．2g／d。不良反應(yīng)小，可用于青霉胺出現(xiàn)毒性反應(yīng)的患者。
(3)二巰丁二鈉(Na—DMS)： 是含有雙巰基的低毒高效重金屬絡(luò)合劑， 能與血中游離銅、組織中已與酶系統(tǒng)結(jié)合的銅離子結(jié)合，形成解離及毒性低的硫醇化合物從尿排出。溶于10% 葡萄糖液4Oml中緩慢靜注， 每次lg， 每日1～2次，5～7日為一療程，可間斷使用數(shù)個(gè)療程。不良反應(yīng)較輕，牙齦出血和鼻出血較多， 可有口臭、頭痛、惡心、乏力和四肢酸痛等。
(4)其他：如二巰丙醇(BAL)、二巰丙磺酸(DMPS)、依地酸鈣鈉(EDTA Na-Ca)也可用于本病治療，但現(xiàn)較少用。
4．對(duì)癥治療如有肌強(qiáng)直及震顫者可用金剛烷胺和(或)苯海索，癥狀明顯者可用復(fù)方左旋多巴；精神癥狀明顯者應(yīng)予抗精神病藥；抑郁癥狀明顯者可用抗抑郁藥；智力減退者可用促智藥。無論有無肝損害均需護(hù)肝治療，可選用肝泰樂、肌苷和維生素C等。
5．手術(shù)治療包括脾切除和肝移植。對(duì)嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)患者因長(zhǎng)期白細(xì)胞和血小板顯著減少，經(jīng)常出血和(或)感染，又因青霉胺也有降低白細(xì)胞和血小板的不良反應(yīng)， 故患者不能用青霉胺或僅能用小劑量，達(dá)不到療效。對(duì)于此類患者，應(yīng)行脾切除術(shù)。經(jīng)各種治療無效的嚴(yán)重病例可考慮肝移植。
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