專家簡介

常染色體隱性遺傳?。喝祟愑?3對染色體，其中1-22號是常染色體。由常染色體上隱性致病基因純合所引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄍ栠d氏病，Wilson's）就屬于此類疾病。通?；颊吒改笖y帶有雜合的致病基因，但不發(fā)病。

Wilson?。╓D）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其基因定位于13q14.3，編碼1個P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉(zhuǎn)運的代謝過程。

目前研究多認為由于WD基因突變使其功能降低或喪失而導(dǎo)致銅代謝異常，肝合成銅藍蛋白障礙，膽汁排銅明顯減少，銅沉積于肝、腦、腎、角膜、血細胞和關(guān)節(jié)等組織中，引起了相應(yīng)臟器損害的臨床癥狀。

銅蓄積可導(dǎo)致肝細胞壞死、肝纖維化；從壞死的肝細胞釋放的大量銅可導(dǎo)致溶血，并逐漸沉積在腦、腎、角膜、骨關(guān)節(jié)部位，引起多器官受累。

不同程度的肝細胞損害，腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著（K-F 環(huán)）為其臨床特征。

Kinnier Wilson在1912年首次描述，常染色體隱性遺傳，突變基因為ATP7B，多在10到40歲發(fā)病，在中國較多見。好發(fā)于青少年，男稍多于女，WD也是至今少數(shù)幾種可治的遺傳病之一，2018年被國家納入第一批罕見病目錄。

關(guān)于本病，關(guān)鍵是早診斷、早治療，晚期內(nèi)科治療基本無效，只有肝移植。

常見表現(xiàn)：

肝臟：表現(xiàn)多樣，可僅有肝功能的異常，或以明顯肝硬化及其所有并發(fā)癥就診，也有急性肝衰竭。

眼：K-F環(huán)  裂隙燈下觀察，鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成；有神經(jīng)癥狀患者95%可以出現(xiàn)，沒有神經(jīng)癥狀患者約50%陽性；還見于長期膽汁淤積患者。

腦：通常出現(xiàn)較晚，以錐體外系損害為突出表現(xiàn)。神經(jīng)、行為或精神異常，可有智力及記憶力減退，類似精神分裂、癔病、躁狂；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可輕微，可間隙好多年，也可急驟發(fā)生并迅速進展。與病情嚴重程度和預(yù)后相關(guān)。

體征：最常見的是震顫、共濟失調(diào)和肌張力障礙。臨床分型：帕金森神經(jīng)功能障礙型；假硬化型（主要表現(xiàn)為震顫）；共濟失調(diào)型；張力障礙型。

頭顱MRI：啄木鳥樣改變，展翅蝴蝶樣改變，額葉斑片狀高信號，腦干斑點狀高信號。

CT：雙側(cè)基底節(jié)、丘腦低密度改變。

溶血：Coombs陰性溶貧可能是Wilson’s 最初唯一癥狀。嚴重溶血常見嚴重肝?。焊渭毎麎乃泪尫陪~加重溶血，溶血可單次急性發(fā)作，多次發(fā)生，也可輕度慢性。

主要檢測指標(biāo)：

?銅藍蛋白（Ceruloplasmin，CER）

?肝銅定量

?肝臟病理改變

?基因突變檢測：Wilson病是常染色體隱性遺傳性疾病，已發(fā)現(xiàn)500個突變，380個證實與致病有關(guān)。懷疑Wilson病，應(yīng)行ATP7B基因診斷，純合子診斷意義最大，但多數(shù)患者為復(fù)合雜合子。

診斷：

WD診斷依據(jù)：Ferenci評分≥4分可確診。

1.食療：免進含銅高的食物。

2.以驅(qū)銅藥物為主，驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡(luò)合劑，能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。

3.手術(shù)治療：脾切除、終末期肝移植。

病例一：單位點純合突變

病例二：復(fù)合雜合突變--肝豆?fàn)詈俗冃约易逍圆±治?/span>

1、先癥者：01號 楊姓，男性，46歲。

1988年在市兒童醫(yī)院診斷為肝豆?fàn)詈俗冃裕诜﨑-青霉胺至1994 年，后停藥至今。2019年初診治為肝硬化，引起重視。

家族史：其他兄弟3人1988年發(fā)病，先后病故。

查：銅藍蛋白 0.20g/L（略低），尿酮23.5，血清銅11.8（正常） ，K-F環(huán)（-） ，肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶輕度異常。

肝組織學(xué)檢查：小葉結(jié)構(gòu)紊亂，匯管區(qū)顯著增生，寬大疏松的纖維間隔分隔，肝實質(zhì)呈結(jié)節(jié)樣纖維間隔及匯管區(qū)多量單個核細胞浸潤、密集，細膽管輕度反應(yīng)增生，輕度界面炎；肝實質(zhì)點灶狀壞死。未見脂肪變性肝細胞。銅染色（羅丹寧、timm)：陰性。

基因檢測結(jié)果回報：c.2267 C＞G (p.A756G)(Ex.8)、c.3009G＞A(p. A1003T) (Ex.13)（患者父親基因檢測結(jié)果見后）。

診斷：患者已有確診肝硬化，銅藍蛋白0.20g/L，復(fù)合雜合基因突變，F(xiàn)erenci評分系統(tǒng)評分總分為≥4分，確診肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病），給予青霉胺（0.125g，tid）驅(qū)銅再續(xù)治療。

2、兄弟（已故）情況：

大哥：首發(fā)，肝炎伴腿痛、嗜睡，治療多年未好轉(zhuǎn)，病重時30多歲，抖動、流口水、蛋白尿。

第二個發(fā)病三弟：肝腹水、脾腫大、腿無力，K-F環(huán)陽性，銅藍蛋白結(jié)果值最低（具體不詳），蛋白尿，發(fā)病到去世不到一年。

第三個發(fā)病四弟：十幾歲發(fā)病，三弟發(fā)病后全家檢查就知道他有，發(fā)病到去世也是一年左右，語言含糊不清，四肢僵硬，行動不能自理，蛋白尿，K-F環(huán)陽性。

3、家系基因篩查

病例三：終末期肝豆?fàn)詈俗冃浴我浦?/span>

患者李姓，女，1974年8月生，自由職業(yè)，否認肝炎病人接觸史及家族史，否認家族性遺傳性疾病史。

1979年（5歲）體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶升高，具體不詳)。

1981年（8歲）在北查血漿銅藍蛋白降低，尿銅量増加(具體數(shù)值不詳)，眼K-F環(huán)陽性，診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃浴?，患者無腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、厭油等癥，口服硫酸鋅，后續(xù)青霉胺并斷續(xù)服用，此后定期查，肝功間斷異常。

1994年（20歲）四肢震顫，活動受限，MRI豆?fàn)詈瞬∽兠鞔_。

2010年后患者出現(xiàn)腹脹，并進行性加重，多次因肝硬化、脾大、大量腹水、食管胃底靜脈曲張、膽結(jié)石、膽囊炎住院。

2011年9月1日（37歲）于302醫(yī)院行原位肝移植術(shù)，術(shù)后病理回報:肝硬化，活動期，考慮肝豆?fàn)詈俗冃运?。術(shù)后定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，半年左右血銅、銅藍蛋白指標(biāo)正常，2年左右K-F消失。

目前他克莫司等抗排異藥物治療。