肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration,HLD)又稱Wilson病,是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病,其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶,該基因的致病變異導(dǎo)致ATP酶的功能缺陷或喪失,造成膽道排銅障礙,大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器,患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))等表現(xiàn)。 自2008年《肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷和治療指南》發(fā)表以來(lái),人們對(duì)HLD的認(rèn)識(shí)有了顯著提高。近年來(lái),隨著研究的不斷深入,中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳學(xué)組專家對(duì)該指南進(jìn)行了修訂和補(bǔ)充,重新撰寫了《中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》,跟隨醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道,一起學(xué)習(xí)相關(guān)要點(diǎn)吧! 一、臨床表現(xiàn)4分類 鑒于臨床分型對(duì)疾病診斷和治療的指導(dǎo)意義不大,2021版指南摒棄了臨床分型,著重將復(fù)雜臨床表現(xiàn)按神經(jīng)精神損害、肝臟損害、其他系統(tǒng)損害及癥狀前個(gè)體4個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)敘述。HLD各器官系統(tǒng)表現(xiàn)(圖1)。 神經(jīng)精神癥狀多見于10-30歲起病的患者,主要表現(xiàn)為:(1)肌張力障礙;(2)震顫;(3)肢體僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩;(4)精神行為異常;(5)其他少見的神經(jīng)癥狀。多個(gè)神經(jīng)精神癥狀常同時(shí)出現(xiàn),各個(gè)癥狀的輕重可能不同。神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生經(jīng)常遲于肝臟癥狀,因此易被誤診為肝性腦病。 肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者,大部分患者在10-13歲起病,出現(xiàn)以下肝臟損害表現(xiàn),如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化(代償或失代償)等。 銅離子蓄積在其他系統(tǒng)亦表現(xiàn)出相應(yīng)的功能異常或損害,如腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病、心肌損害、肌病、青年女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕和反復(fù)流產(chǎn)等。 癥狀前個(gè)體一般指以下3種情況: (1)常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高但無(wú)癥狀且行ATP7B基因篩查確診; (2)意外發(fā)現(xiàn)角膜K-F環(huán)但無(wú)癥狀且行ATP7B基因篩查確診; (3)Wilson病先證者的無(wú)癥狀同胞行ATP7B基因篩查確診。 圖1:HLD各器官系統(tǒng)表現(xiàn) 二、6大重要輔助檢查 輔助檢查是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘闹匾侄巍?021版指南從以下6個(gè)方面展開敘述,包括角膜色素環(huán)(K-F環(huán))、銅代謝相關(guān)生化、血尿常規(guī)、肝脾、頭顱MRI及ATP7B基因檢測(cè)。 K-F環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán),一般在手電筒側(cè)光照射下肉眼可見(圖2),如未見到,需采用眼科裂隙燈檢查明確角膜K-F環(huán)。7歲以下患者一般無(wú)法檢出角膜K-F環(huán)。 圖2:K-F環(huán) (1)血清銅藍(lán)蛋白:銅藍(lán)蛋白<80mg/L是診斷Wilson病的強(qiáng)烈證據(jù),若銅藍(lán)蛋白<120mgL應(yīng)引起高度重視,需進(jìn)行ATP7B基因檢測(cè)明確診斷。 (2)24h尿銅:正常人24h尿銅<100μg,Wilson病患者24h尿銅≥100μg。不明原因肝酶增高的兒童24h尿銅≥40ug應(yīng)引起高度重視,需進(jìn)行ATP7B基因檢測(cè)明確診斷。 (3)血清銅:因目前尚無(wú)檢測(cè)血清游離銅的精準(zhǔn)方法,故在診斷中未推薦檢測(cè)此項(xiàng)指標(biāo)。 (4)肝銅量:正常值<40-55μg/g,Wilson病患者>250μg/g。 血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和(或)紅細(xì)胞減少;尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。 包括肝功能、肝脾B超、肝臟MRI、肝穿刺活組織檢查等,早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥,后期為肝硬化改變。 2021版指南詳細(xì)展示了肝豆?fàn)詈俗冃曰颊唢B內(nèi)異常信號(hào)的影像,指出T2加權(quán)成像的高低信號(hào)可反映銅沉積于腦部的病理生理過(guò)程,病灶可隨著治療逐漸變小、變淺,建議將頭顱MRI作為監(jiān)測(cè)患者疾病嚴(yán)重程度和治療效果的重要手段。HLD顱腦磁共振成像表現(xiàn)(圖3)。 圖3:HLD顱腦磁共振成像表現(xiàn)。T1加權(quán)像示殼核低信號(hào)(A,箭頭),T2加權(quán)像示殼核和屏狀核(B,箭頭)、尾狀核頭部和丘腦(C,箭頭)、中腦(D,箭頭)、腦橋(E,箭頭)及小腦(F,箭頭)高信號(hào)?;颊呓?jīng)過(guò)治療后,基底節(jié)區(qū)的T2高信號(hào)(G,箭頭)逐漸變淺、變?。℉,箭頭)。 2021版指南更新了肝豆?fàn)詈俗冃缘幕蚝Y查策略,指出臨床醫(yī)生應(yīng)先針對(duì)性篩查我國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩腁TP7B基因高頻致病變異,有助于節(jié)約醫(yī)療資源。對(duì)于未檢出高頻致病變異的患者,進(jìn)一步篩查ATP7B基因全長(zhǎng)編碼區(qū)及其側(cè)翼序列的致病變異以助于確診。 三、診斷與鑒別診斷,流程簡(jiǎn)化 2021版指南簡(jiǎn)化了肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷標(biāo)準(zhǔn),重新評(píng)估了各項(xiàng)診斷要點(diǎn)的證據(jù)等級(jí),增補(bǔ)了癥狀前個(gè)體的診斷標(biāo)準(zhǔn),強(qiáng)調(diào)ATP7B基因篩查對(duì)于“可能肝豆?fàn)詈俗冃浴被颊叩闹匾裕?strong>弱化了肝臟穿刺檢查和青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)診斷的價(jià)值,并建議取消這兩項(xiàng)檢查。HLD診斷要點(diǎn)推薦整理如下(圖4)。 圖4:HLD診斷要點(diǎn)推薦 Wilson病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,臨床上應(yīng)與相關(guān)的其他疾病進(jìn)行鑒別,如暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森綜合征、各種原因的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇、腎炎或腎病綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病等。 四、治療方面的更新 1.早期治療,終身治療,終身監(jiān)測(cè)。 2.根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)選擇合適的治療方案(圖5),神經(jīng)精神癥狀明顯的Wilson病患者在治療前應(yīng)先做癥狀評(píng)估和顱腦MRI檢查(Ⅱ級(jí)推薦,B級(jí)證據(jù))。 3.單用鋅劑或者聯(lián)合應(yīng)用小劑量絡(luò)合劑治療癥狀前個(gè)體以及經(jīng)過(guò)治療癥狀穩(wěn)定的患者(I級(jí)推薦,B級(jí)證據(jù))。 4.指出肝移植術(shù)后患者仍應(yīng)堅(jiān)持低銅飲食并口服鋅劑;對(duì)D-青霉胺、二巰丙磺酸鈉(DMPS)、二巰丁二酸膠囊(DMSA)及鋅制劑的用量做了重要的修訂。成人口服D-青霉胺的最大劑量由2000mg/d改為1500mg/d,將兒童的日常維持劑量改為250mg/d,有嚴(yán)重神經(jīng)癥狀的患者應(yīng)盡量避免口服D-青霉胺。 5.2021版指南還更新了對(duì)備孕患者的管理,指出患者應(yīng)盡量將體內(nèi)過(guò)量的銅排出體外后才能開始備孕,患者在懷孕期間可以繼續(xù)口服鋅制劑并定期監(jiān)測(cè)病情。 圖5:HLD治療策略圖 |
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