肥胖治療的策略及其靶分子

課前問答：
　　1食物中的脂肪不包括：
　　A長鏈甘油三酯　　B磷脂　　C膽固醇　　D 甘油二酯

　　2 奧利司他選擇性抑制胃腸道脂肪酶主要為：
　　A 胰脂肪酶　　B羧酯脂肪酶　　C磷脂酶A0　　D 胃脂肪酶

　　肥胖癥的普遍性日增及其對人體健康的危害性已在全球范圍引起關(guān)注。一些國家和地區(qū)正在致力于推廣健康的生方式和普遍性預(yù)防計劃?？偟膩碚f有三種預(yù)防措施。普遍性預(yù)防針對整個群體，其目的是穩(wěn)定群體的肥胖水平，減少肥胖癥的發(fā)生率，最終降低肥胖的患病率，通過生活方式的改善，包括健康飲食、適當體力活動、戒煙、減少飲酒，以減少與肥胖相關(guān)的疾病。選擇性預(yù)防是針對具有高危因子的人群亞組進行教育，使他們能有效地處理這些危險因素，這些措施可在那些易于接近高危人群的地方進行，諸如學校、社區(qū)中心、初級衛(wèi)生保健中心等。針對性預(yù)防是面對可發(fā)展為肥胖或肥胖相關(guān)疾病的高危人群，即那些已經(jīng)超重或具有肥胖學指標但仍不屬于肥胖的個體，應(yīng)防止他們的體重繼續(xù)增加，減少體重相關(guān)疾病。已有心血管疾病或2型糖尿病等個體應(yīng)成為針對性預(yù)防的主要對象。

　　 肥胖癥是能量攝入與消耗的平衡失調(diào)而引起，因此減肥治療應(yīng)顧及能量平衡的兩端，即降低能量攝入，又增加能量消耗。在肥胖治療的目標上，使體重回復(fù)正常通常是不現(xiàn)實的，不能以此作為減肥最終目標，適當?shù)臏p重（5%-10%）確實對健康有益?？刂企w重的策略包括改變膳食、增加體力活動、改善生活習慣和觀念，一些特殊的習慣助長了過度飲食或活動減少，應(yīng)給予正確認識并糾正之。重視行為治療有助于達到和維持減重的目的。行為治療包括了3個方面：食物行為（選購食物、貯存、烹調(diào)）、飲食行為（時間、地點、同伴、環(huán)境、菜單）和自重，使病人在吃少些的同時感覺良好。

　　 藥物治療是肥胖長期治療策略的一部分，并應(yīng)將其作為飲食治療和運動療法的輔助手段。下列情況應(yīng)考慮藥物治療：①饑餓感和多食是引起肥胖的明確因素；②有相關(guān)的伴發(fā)病如糖耐量低減、血脂異常和高血壓；③有肥胖癥引起的并發(fā)癥如嚴重的骨關(guān)節(jié)炎、睡眠性阻塞性呼吸暫停，反流性食管炎等。理想的治療肥胖藥物應(yīng)無成癮性，能有效地減輕體重并長期維持，且有助于調(diào)整生活方式。目前減輕體重的制劑有兩大類，即控制食欲或阻止脂肪吸收。大多數(shù)已開發(fā)的藥物作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以抑制食欲或增加飲食感。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些擬交感神經(jīng)藥物可造成嚴重不良反應(yīng)，例如芬氟拉明（fenfluramine）因其潛在的心血管不良作用備受關(guān)注而停止使用。西布曲明（sibutramine）是一種血清素（5-羥色胺、5-HT）和去甲腎上腺素（NA）的再攝取抑制劑（SNRI），其效應(yīng)是由其二級（M1）和一級（M2）胺代謝物介導的。動物實驗表明它通過雙向機制來減少體重的增加。該藥提高中樞NA和5-HT功能，這些遞質(zhì)效應(yīng)是由α1β1腎上腺素能受體和5-HT2A/2C受體介導，增強飯后飽腹感反應(yīng)，減少進食量，并由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)NA、5-HT功能的協(xié)同效應(yīng)，中樞選擇性地傳至棕色脂肪的沖動增強，間接激活β3受體，增加產(chǎn)熱，提高代謝率以增加能量消耗。西布曲明不刺激單胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放，對許多神經(jīng)遞質(zhì)受體沒有親和性，也不是單胺化酶抑制劑。因此，其藥理作用與右旋安非他明和右旋芬氟拉明等單胺釋放劑不同，作為一種SNRI，它沒有引起神經(jīng)毒性和原發(fā)性肺動脈高血壓潛在危險，也沒有引起神經(jīng)興奮劑濫用和生理性依賴的風險。BPI　S52是一項雙盲、多中心、安慰劑、分劑量（分別為1、5、10、15、20、30mg）對照研究，受試者共1047例，隨訪24周結(jié)果用藥組與安慰劑比較，除1mg分組外，各組體重顯著下降，并呈劑量相關(guān)性，所有有效劑量組減重比率在12周內(nèi)達到最大，治療24周停藥后發(fā)生體重回升。其他研究例如SB1049（n=159，劑量10mg加極低熱卡飲食，多中心、雙盲、安慰劑對照，隨訪52周）以及SB1047（劑量10mg和15mg多中心、雙盲、隨機、安慰　訪52周）等研究，均肯定其減重療效。三項長期療效研究表明腰圍均有縮小，血脂異常有不同程度改善。另一項代號為STORM的臨床試驗（Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance）正在歐洲進行，旨在評價西布曲明對于肥胖病人減重和維持體重下降的治療效果，先有6個月的導入期（西布曲明10mg，每月1次），然后是18個月的雙盲，安慰劑對照。西布曲明副反應(yīng)發(fā)生率<1%，主要為血壓升高、失眠、眩暈?？偟膩碚f，安全、有效、無成癮性。

　　 一些研究表明，從飲食中消耗過量脂肪是造成肥胖癥的主要原因之一，從靶分子角度出發(fā)，啟發(fā)了研制脂肪酶抑制的思路。食物中的脂肪包括長鏈甘油三酯、磷脂和膽固醇，甘油三酯的水化吸收是一個復(fù)雜的過程，包括乳化、水解等。人體主要有4種酶系參與脂肪分解，即胃脂肪酶、胰脂肪酶、羧酯脂肪酶和磷脂酶A0。1982年從一種鏈絲菌屬（Streptomyces toxytricini）提取一種物質(zhì)Lipstatin(抑脂素)1993年人工合成了奧利司他（Orlistat），它是Lipstatin的羥基衍生物。奧利司他是一種新型非全身作用的減肥藥物，選擇性抑制胃腸道脂肪酶（主要為胰脂肪酶），阻止腸腔內(nèi)甘油三酯的水解，用糞便中脂肪排出量作為藥物作用指標的研究，奧利司他可阻止30%飲食中脂肪吸收，其藥理作用呈劑量依賴性，最適當?shù)闹委焺┝繛槊咳?SPAN lang=EN-US>360mg，為保證療效，應(yīng)在3餐時服藥。通常推薦每日3次，每次120mg。在一項為期2年的歐洲多中心研究中，受試者先用單盲法經(jīng)過4周的導入期，然后688名患者隨機發(fā)兩組分別服用安慰劑或奧利司他120mg，每日3次，同時輔以低熱卡飲食（600kcal/d,其中脂肪占30%），1年后服藥組與安慰劑比較，體重明顯減輕（分別為10.2%和6.1%，P<0.001），等2年，合適的患者繼續(xù)接受同樣劑量的治療，輔以一種為保持穩(wěn)定體重而設(shè)計的熱卡均衡飲食，結(jié)果與安慰劑比較，奧利司他可保持更好的減重效果，并有效地防止體重的再次反跳（兩組體重回升率分別為26%和52%）。此外，治療后隨體重下降，血總膽固醇，LDL－C、LDL/HDL比值與安慰劑組相比也有下降（P<0.001）。由于該藥吸收量甚微（<1%），故不造成嚴重的全身性不良反應(yīng)。除一些胃腸道反應(yīng)（可預(yù)計到的）外，其耐受性與安慰劑組相似，表明胃腸道脂肪酶抑制為治療肥胖提供了一種良好耐受性、有效的藥物治療方法。
思考
　　 肥胖癥的治療原則是什么？
　　 怎樣診斷肥胖癥？
　　 肥胖癥的預(yù)防措施有哪些？

肥胖癥的治療原則是什么？

原則：以控制飲食和增加體力活動為主，藥物為輔。肥胖癥治療不能依賴于藥物，長期服藥不僅難免產(chǎn)生副作用，且未必持久見效。必須清醒認識肥胖的危害性，自覺長期堅持飲食控制和體育鍛煉，各人治療方案視具體情況而定，不要盲目照搬他人經(jīng)驗。
　　輕度肥胖僅需限制脂肪、糖食糕點、啤酒等，使每日攝入總熱量低于消耗量（收支平衡），多作體力勞動和鍛煉，如能使體重每月減輕500-1000g而漸漸達到正常標準體重，不必用藥物治療。
　　中度以上肥胖更須嚴格控制總熱量，女性控制在5-6.3MJ（1200-1500kcal）/d，如超過此范圍高限則無效。男性應(yīng)控制在6.3-7.6MJ（1500-1800kcal）/d。以此標準每周可望減重1-2磅。蛋白質(zhì)攝入量不少于1g/kg/d，其中含必需氨基酸的動物蛋白占1/3較合適。脂肪攝入量應(yīng)嚴格限制，無論是動物脂肪（含飽和脂肪酸）或植物性脂肪（含人體必需的不飽和脂肪酸），尤其前者更應(yīng)嚴格限制（控制在占總熱量的10%左右）。同時限制鈉的攝入，以免水鈉潴留，并對降低血壓及減少食欲也有好處。此外限制甜食等如前述。如經(jīng)以上飲食控制數(shù)周體重仍不能下降，可將每日總熱量減至3.4-5MJ（800-1200kcal）/d，但熱量過少易感疲乏軟弱、畏寒乏力、精神萎頓等，必須在醫(yī)療單位嚴密觀察。

怎樣診斷肥胖癥？

1體重增加：實測體重超過標準體重20％以上，并有脂肪百分率(F％)超過30%者。超過標準體重，但<20％者為超重；體重超過30％一35％，F％超過35％一45％為中度肥胖癥；超過標準體重50%以上，F％超過45%以上者為重度肥胖。
　　2．皮下脂肪增厚：25歲正常人肩胛下皮膚脂肪厚度為12．4mm；三頭肌外皮脂厚度：男性平均10．4mm，女性17．5mm，若較正常增加1．5～2mm，可診為肥胖癥。
　　3．血脂增高：以血清膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)增高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL—C)降低為主。
　　4．單純性肥胖癥應(yīng)以與以上繼發(fā)性肥胖癥相鑒別：
　　(1)皮質(zhì)醇增多癥。
　　(2)甲狀腺功能下降。
　　(3)垂體前葉功能低下或伴有下丘腦綜合征。

肥胖癥的預(yù)防措施有哪些？

　　1．預(yù)防為主，從幼年開始，正確理解現(xiàn)代健康概念，使身心及社會適應(yīng)性處于完好狀態(tài)。
　　2．制定減重計劃，改變進食行為，注意進食環(huán)境與方式，要慢食多嚼，避免狂食。
　　3．堅持合理的長期飲食治療，每天總熱量應(yīng)控制在800～1200千卡以下，蛋白質(zhì)60g／日左右，少吃油煎食物和甜晶，增加蔬菜量，主食應(yīng)控制在每日150g。
　　4．長期堅持體育鍛煉，主要是有氧運動，要循序漸進，結(jié)合個體情況而定。