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肥胖癥與GLP-1

近些年來，肥胖正在全球迅速蔓延，WHO數(shù)據(jù)顯示，自1975年起，肥胖人口已增長近3倍，預(yù)計到2035年，全球24%的人口將患有超重/肥胖，累積近20億成人、兒童和青少年。

肥胖也成為中國的一個主要公共衛(wèi)生問題。超重和肥胖在過去四十年中迅速增加，根據(jù)中國標準，2015-2019年最新的全國患病率估計為6歲以下兒童超重6.8%，肥胖3.6%，6-17歲兒童和青少年超重11.1%，肥胖7.9%，成人（≥18歲）超重為34.3%，肥胖為16.4%（圖1）^[1]。

在減重藥物中GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）熱度居高不下，自2020年起，GLP-1RA司美格魯肽顯著的減重效果引起廣泛討論，以GLP-1R為靶點的藥物研發(fā)正在引領(lǐng)減重藥物的新潮流，GLP-1類產(chǎn)品正在快速增長，市占率有望持續(xù)提升。

GLP-1是一種30或31個氨基酸長的肽激素，是一種由腸道分泌的胃腸道肽，可增強胰島素釋放并降低胰高血糖素的濃度生理狀況。

剛開始人們嘗試用GLP-1來治療疾病，然而GLP-1在體內(nèi)半衰期短，易被DPP-4降解失活，限制了其作為藥物的使用。

為了改善GLP-1的成藥性質(zhì)，后續(xù)人們通過不同手段開發(fā)新型的GLP-1類似物即GLP-1RA，包括改變了第2或3個N端位置的氨基酸開發(fā)了短效的GLP-1RA如艾塞那肽和利司拉肽，但其仍有被腎清除的可能，這些藥物主要通過減緩胃排空來發(fā)揮作用，以降低空腹血糖；采用了脂肪酸鏈修飾策略開發(fā)利拉魯肽和司美格魯肽，融合Fc片段技術(shù)開發(fā)度拉糖肽，采用PEG修飾開發(fā)了洛塞那肽等長效/超長效的GLP-1RA；或通過改變藥物劑型來實現(xiàn)緩慢釋放開發(fā)了艾塞那肽微球長效制劑。

剛開始GLP-1RA作為降糖藥來開發(fā)，后續(xù)人們發(fā)現(xiàn)GLP-1RA也可以減重，用于肥胖癥治療。但是GLP-1RA導(dǎo)致的減重機制尚不明確，可能是導(dǎo)致胰島素分泌增加、胰島素抵抗減少、能量消耗增加、脂解增加、飽腹感增加、胃口降低、食物攝取減少、肝脂肪變性脂質(zhì)含量減少和胃排空胃腸動力減少等（圖2）^[2]。

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利拉魯肽 VS 司美格魯肽

在所有獲批的GLP-1RA中，僅有利拉魯肽和司美格魯肽獲批用于體重管理，而且都是皮下注射給藥方式。其中，利拉魯肽于2014年獲批，成為首個應(yīng)用于成人肥胖癥的GLP-1藥物，該藥又于2020年獲批用于≥12歲肥胖青少年的體重管理，2021年，司美格魯肽獲批用于肥胖/超重且至少有1種體重相關(guān)疾病的成人體重管理。它們相對于安慰劑組的試驗結(jié)果如圖3所示，表明它們有很好的減重效果且在心臟代謝危險因素方面有很大的改善，展示出多項心血管獲益效果。

諾和諾德公布了司美格魯肽和利拉魯肽的頭對頭臨床試驗研究數(shù)據(jù)：在平均基線體重為104.5 kg的肥胖患者中，經(jīng)過68周治療后，司美格魯肽患者的平均體重下降17.1%，顯著優(yōu)于利拉魯肽組患者體重下降6.6%的幅度，證明司美格魯肽的減重效果顯著優(yōu)于利拉魯肽（圖4）。

2016-2022年，GLP-1RA在減重領(lǐng)域的市場表現(xiàn)大幅提升，由2016年的2.34億美元增長至2022年的23.83億美元，CAGR高達47.2%。根據(jù)諾和諾德披露的數(shù)據(jù)，截至2022年2月，公司的利拉魯肽和司美格魯肽這兩種藥物已經(jīng)占據(jù)全球抗肥胖藥物市場的重要地位，兩種藥合計在全球肥胖市場占有率達到82%。

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口服司美格魯肽 VS 口服Danuglipron

Wegovy自從被FDA批準用于減重適應(yīng)癥以來，一直受到熱捧，更是稱為馬斯克強推的減肥藥，供不應(yīng)求，銷售額大增，然后不管是利拉魯肽還是司美格魯肽都是注射給藥，患者順應(yīng)性和依從性不高，所以口服減肥藥備受期待和關(guān)注。

今年3月24日，諾和諾德公布了口服司美格魯肽（索馬魯肽）（25mg、50mg）與此前已獲批的14mg劑量的PIONEER PLUS IIIb期試驗的主要結(jié)果：口服司美格魯肽14mg、25mg和50mg時，HbA1c分別減少1.5%、1.9%和2.2%，體重分別減少4.5kg、7.0kg和9.2kg，該臨床試驗達到主要終點，在治療第52周時，25mg和50mg劑量的口服司美格魯肽對糖化血紅蛋白（HbA1c）的降低效果顯著優(yōu)于14mg劑量，減重效果也同樣顯著優(yōu)于14mg劑量（圖5）。

諾和諾德于5月22日公布了一項OASIS 1試驗結(jié)果：口服司美格魯肽50mg使肥胖或超重成人體重減輕15.1%（如果所有人都堅持治療，則減輕17.4%）（圖6）。

OASIS 1是全球OASIS計劃的一項3a期試驗，是一項為期 68 周的療效和安全性試驗，在 667 名患有一種或多種合并癥的肥胖或超重成人中，將每日一次口服司美格魯肽50 mg 用于體重管理與安慰劑進行比較。兩個治療組都與生活方式干預(yù)相結(jié)合。該試驗通過證明口服索馬魯肽50 mg與安慰劑相比，在第68周時體重減輕具有統(tǒng)計學意義和優(yōu)越性，從而達到了主要終點，體重減輕與注射索馬魯肽（Wegovy^?）2.4 mg在STEP 1試驗中的體重減輕相當。

同時，5月22日，輝瑞在JAMA期刊上發(fā)表了口服GLP-1小分子激動劑Danuglipron的2b期臨床數(shù)據(jù)：患者的Hb1Ac、空腹血糖FPG、體重變化曲線如下，經(jīng)過16周治療，相對于安慰劑組，80 mg、120 mg劑量組的Hb1Ac分別下降0.94%、1.16%，體重分別降低2.04 kg和4.17 kg（圖7）^[3]。

靶向GLP-1R的激動劑除了司美格魯肽和Danuglipron之外，還有很多臨床在研的激動劑，其中國產(chǎn)GLP-1RA貝那魯肽于去年上市申請獲CDE受理（圖8）。

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靶向GLP-1RA的激動劑

司美格魯肽的火爆讓GLP-1R靶點熱度高度不下，除了以上激動劑外，還有很多靶向GLP-1R的單靶點、雙靶點和三靶點激動劑，包括小分子、多肽和融合蛋白等，給藥方式有注射和口服兩種。

胰高糖素（GCG）由胰島細胞分泌，主要生理作用為迅速升高血糖水平，同時，GCG還可通過結(jié)合GCGR和GLP-1R來抑制食物攝入，進而減輕體重的作用。在GLP-1R/GCGR雙重激動劑中：GLP-1RA可促進胰島素分泌、降低血糖并減輕體重；GCGR激動劑則可增加能量消耗并改善肝臟脂肪代謝。

GIP由42個氨基酸組成的多肽，于1973年被發(fā)現(xiàn)，由于其對胃酸分泌的影響，最初被稱為胃抑制肽。GIP被證實能以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，其通過細胞表面的GIPR刺激胰島素分泌，研究發(fā)現(xiàn)，GIP與GLP-1有相互協(xié)同的作用（圖9）^[4]。

GLP-1R除了與GCGR和GIPR有協(xié)同作用之外，還與其它受體如AMYR和FGF21R等也有協(xié)同作用，具體開發(fā)的雙靶點和三靶點激動劑后面會詳細說明。

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靶向GLP-1R的雙重激動劑

靶向GLP-1R的雙重激動劑包括進入臨床3期的CagriSema、瑪仕度肽（Mazdutide，IBI362）和替爾泊肽（Tirzepatide）等，CagriSema為Cagrilintide和司美格魯肽的聯(lián)用組合，靶點為GLP-1R和AMYR，但是它們都是以注射方式給藥。

長效合成肽瑪仕度肽是信達生物制藥與禮來共同推進的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），也是中國首款進入臨床的GLP-1/GCGR雙靶點周制劑，該化合物連接了一個脂肪?；鶄?cè)鏈，可延長半衰期，以實現(xiàn)每周給藥1次。

近日，信達生物公布了瑪仕度肽用于減肥的臨床II期數(shù)據(jù)：瑪仕度肽9mg在平均BMI 34.3kg/㎡的中國肥胖人群中的減重療效優(yōu)效于安慰劑，治療24周后瑪仕度肽9mg組體重較基線的平均百分比變化與安慰劑組的差值達-15.4%（14.7kg），達到臨床主要終點。

信達生物預(yù)測，在2023年至2024年初就將提交瑪仕度肽的上市申請，后續(xù)還將啟動9mg方案的III期臨床研究。

除此之外，其它在研的靶向GLP-1R的雙重激動劑如圖10所示。

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靶向GLP-1R的三重激動劑

靶向GLP-1R的三重激動劑中LY-3437943進展最快，目前正在臨床2期研究，靶向GLP-1R、GIPR和GCGR三個靶點。

去年美國糖尿病協(xié)會（ADA）出版的雜志《Diabetes》同步了“LY3437943（LY），一種新型三重GIP/GLP-1/胰高血糖素受體激動劑，可在治療12周后降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖并減輕體重”的相關(guān)研究結(jié)果：到第12周，與安慰劑組相比，LY組的平均收縮壓和舒張壓較基線下降，而大多數(shù)LY隊列和度拉糖肽的脈搏和心率較基線升高，但安慰劑組則沒有。到第12周，所有組的平均HbA1c均較基線下降，較高劑量的LY比安慰劑多下降高達1.56%^[5]。

除LY-3437943之外，還有其它幾種三重激動劑在研中，具體如圖11所示。

近些年來，我國人群中超重/肥胖問題凸顯，與之相關(guān)的慢性病患病/發(fā)病呈快速上升趨勢，但目前批準用于超重或肥胖人群的藥物有限，臨床迫切需要更多治療藥物用以輔助生活方式干預(yù)進行減重。

自從司美格魯肽獲批肥胖癥以來，GLP-1R靶點備受關(guān)注，基于此靶點研發(fā)的激動劑有很多，包括單靶點、雙靶點和三靶點，藥物類型小分子、多肽和融合蛋白等，給藥方式包括注射和口服。

發(fā)展趨勢看，未來GLP-1RA的研發(fā)主要以口服制劑和多靶點為主，從注射劑型到口服劑型的轉(zhuǎn)變主要在于增加患者的用藥依存性，從單一靶點到多靶點的轉(zhuǎn)變主要在于肥胖的作用機理復(fù)雜，與其它靶點聯(lián)用更有助于提升減肥效果。

近期的口服司美格魯肽和Danuglipron都表現(xiàn)積極的臨床結(jié)果，希望能早日獲批上市，造福患者。