甲狀腺結(jié)節(jié)是一種臨床常見病。流行病學(xué)研究顯示,生活在非缺碘地區(qū)的人群中,有5%的女性和1%的男性有可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)。1996年,美國甲狀腺學(xué)會(ATA)發(fā)布了甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌治療指南,在過去的十年間,又有很多有關(guān)診斷和治療甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌的最新證據(jù)不斷涌現(xiàn)。為此,ATA指定工作組,重新斟酌了當(dāng)前這兩種疾病的臨床診療策略,并按循證醫(yī)學(xué)原則制定了新版臨床指南。[Thyroid 2006, 16(2)]
    

甲狀腺結(jié)節(jié)
   

　　甲狀腺結(jié)節(jié)是一種可觸及的甲狀腺內(nèi)孤立病變,超聲檢查可將其與周圍的甲狀腺組織區(qū)分開。有些可觸及病變并沒有相應(yīng)的影像學(xué)異常,而另一些不可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)則很容易在超聲或其他可顯示解剖結(jié)構(gòu)的影像學(xué)分析中被發(fā)現(xiàn)。不可觸及的結(jié)節(jié)與相同大小的可觸及結(jié)節(jié)的惡性概率相同。通常來講,僅需對直徑>1 cm的結(jié)節(jié)進行評估,因為這些結(jié)節(jié)可能惡變。當(dāng)超聲檢查結(jié)果可疑,或患者有頭頸部放射線照射史,或有甲狀腺癌陽性家族史時,也應(yīng)對直徑<1 cm的結(jié)節(jié)進行評估。
　　發(fā)現(xiàn)患者有甲狀腺結(jié)節(jié)后,應(yīng)收集其完整病史并對甲狀腺及鄰近的頸部淋巴結(jié)做詳細檢查(圖 1)。一些相關(guān)病史,如因骨髓移植接受頭頸部或全身放射線照射史、一級親屬甲狀腺癌家族史、腫塊快速生長和聲嘶等病史均預(yù)示結(jié)節(jié)為惡性。聲帶麻痹、結(jié)節(jié)同側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大并與周圍組織相對固定等檢查結(jié)果也提示結(jié)節(jié)可能為惡性。
　　當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)的直徑>1 cm時,應(yīng)檢查血清促甲狀腺激素(TSH)水平。如TSH低下,則應(yīng)行放射線核素甲狀腺掃描,以確定結(jié)節(jié)為功能性結(jié)節(jié)、等功能結(jié)節(jié)(“溫結(jié)節(jié)”)或無功能結(jié)節(jié)。功能性結(jié)節(jié)極少為惡性,因此,無需對這類結(jié)節(jié)作細胞學(xué)評估。如血清TSH未被抑制,應(yīng)行診斷性甲狀腺超聲檢查,該檢查有助于明確:是否確實存在與可觸及病變相吻合的結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)的囊性部分是否>50%,結(jié)節(jié)是否位于甲狀腺后側(cè)等問題。后兩種情況會降低細針抽吸活檢(FNA)的精確度。即便TSH升高,也建議行FNA,因為正常甲狀腺組織與橋本甲狀腺炎累及組織中結(jié)節(jié)的惡變率相似。血清甲狀腺球蛋白水平在多數(shù)甲狀腺疾病時均會升高,這項指標(biāo)對甲狀腺癌既不敏感,也不特異。血清降鈣素是一項有意義的指標(biāo),常規(guī)檢測血清降鈣素可早期檢出甲狀腺旁細胞增生和甲狀腺髓樣癌,從而改善這類患者的總體生存率。在未經(jīng)刺激的情況下,血清降鈣素>100 pg/ml,則提示可能存在甲狀腺髓樣癌。

　　FNA是評估甲狀腺結(jié)節(jié)最精確且效價比最高的方法。傳統(tǒng)上,FNA活檢結(jié)果可分為4類:無法確診、惡性、不確定(或可疑新生物)和良性。無法確診是指活檢結(jié)果不符合現(xiàn)有特定診斷標(biāo)準(zhǔn),此時需在超聲引導(dǎo)下再行活檢。一些在反復(fù)活檢過程中始終無法根據(jù)細胞學(xué)檢查結(jié)果確診的囊性結(jié)節(jié)很可能在手術(shù)時被確診為惡性。
 　　甲狀腺多發(fā)性結(jié)節(jié)的惡性危險與孤立結(jié)節(jié)相同。應(yīng)行超聲檢查確定多發(fā)性結(jié)節(jié)的形態(tài),如僅對“優(yōu)勢”結(jié)節(jié)或最大的結(jié)節(jié)做針吸活檢,則可能漏診甲狀腺癌。如超聲顯示固體結(jié)節(jié)有微鈣化、低回聲和結(jié)節(jié)間豐富的血供,則提示該結(jié)節(jié)可能為惡性。即便甲狀腺結(jié)節(jié)被診斷為良性,也需對患者進行隨訪,因為FNA的假陰性率可達5%,這部分患者雖少,但不可忽視。良性結(jié)節(jié)的直徑會越來越小,而惡性結(jié)節(jié)則會增大,盡管增大的速度很慢。結(jié)節(jié)生長本身不是惡性病變的指征,但這是再行活組織檢查的適應(yīng)證。
   

分化型甲狀腺癌的初期治療

分化型甲狀腺癌的根本治療目的為:
1. 切除腫瘤原發(fā)灶、擴散至甲狀腺包膜外的病變組織及受累頸部淋巴結(jié)。
2. 降低與治療和疾病相關(guān)的致殘率。
3. 對腫瘤進行精確分期。
4. 便于在術(shù)后適當(dāng)時機行¹³¹I放療。
5. 便于醫(yī)師在術(shù)后長期精確監(jiān)控疾病的復(fù)發(fā)情況。
6. 有利于將腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移危險控制在最低。

　　經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)檢查可知,有20%~50%的分化型甲狀腺癌(特別是乳頭狀癌)患者有頸部淋巴結(jié)受累,即便原發(fā)腫瘤很小或局限在甲狀腺內(nèi)也會發(fā)生這種情況。術(shù)后超聲檢查可在20%~31%的患者中檢出頸部可疑淋巴結(jié),手術(shù)方案也會因此而改變。對腫瘤進行精確分期對判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療均至關(guān)重要,然而,與其他腫瘤不同,存在轉(zhuǎn)移灶并不意味著不能切除分化型甲狀腺癌的原發(fā)灶。轉(zhuǎn)移灶對¹³¹I放療敏感,因此,即便存在轉(zhuǎn)移灶,也應(yīng)在初期治療時切除甲狀腺原發(fā)腫瘤灶及其周邊可能被累及的組織。
　　甲狀腺癌的手術(shù)選擇包括甲狀腺葉切除術(shù)、近全甲狀腺切除術(shù)[切除大部分可見的甲狀腺組織,僅保留少量附著在喉返神經(jīng)進入環(huán)甲肌部位周圍的組織(約1 g)]和甲狀腺全切術(shù)(切除所有可見的甲狀腺組織)。保留病變側(cè)后部甲狀腺組織(>1 g)的次全切除術(shù)不適于治療甲狀腺癌。
 　　如有下列情況,建議行甲狀腺近全或全切除術(shù):
?①腫瘤直徑>1 cm;
?②腫瘤對側(cè)存在甲狀腺結(jié)節(jié);
?③有局部或遠端轉(zhuǎn)移;
?④患者有頭頸部放療史;
?⑤患者一級親屬有分化型甲狀腺癌病史。
?年齡較大(>45歲)的患者復(fù)發(fā)率較高,建議也采用上述術(shù)式。
?    有20%~90%的甲狀腺乳頭狀癌患者在被確診時即有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其他型腫瘤患者的轉(zhuǎn)移率則較低。行雙側(cè)中央(Ⅵ區(qū))淋巴結(jié)清掃術(shù)可提高患者生存率并降低淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率。因無法確診而切除甲狀腺葉或行非診斷性活檢后被確診為惡性病變時,應(yīng)行甲狀腺全切術(shù)。對甲狀腺多發(fā)癌患者應(yīng)行甲狀腺全切術(shù),以確保完整切除病灶,并為¹³¹I放療做好準(zhǔn)備。
    美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)合會(UICC)TNM分期
    甲狀腺癌的術(shù)后分期可用于:①確定分化型甲狀腺癌患者的個體預(yù)后;②指導(dǎo)術(shù)后輔助治療,包括¹³¹I放療和TSH抑制治療,以減少患者的復(fù)發(fā)率和死亡率;③確定隨訪的時間和頻率,對高?；颊哌M行更密集的隨訪;④有助于患者與其醫(yī)師更好地交流。
AJCC/UICC基于TNM參數(shù)的分類系統(tǒng)適用于所有類型的腫瘤,也包括甲狀腺癌,因為其為描述腫瘤范圍提供了有效便捷的方法(表 1)。這種分類方案同時考慮了許多可預(yù)測轉(zhuǎn)歸的因素,最有意義的預(yù)測因素即為存在遠處轉(zhuǎn)移、患者年齡和腫瘤范圍。

表 1. 分化型甲狀腺癌的TNM分期系統(tǒng)

分化型甲狀腺癌的長期隨訪
    對分化型甲狀腺癌患者長期隨訪的目標(biāo)就是對可能復(fù)發(fā)的患者進行密切監(jiān)測,以便盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶,早期檢出復(fù)發(fā)灶有助于對患者實施有效的治療。隨訪的內(nèi)容依患者病變持續(xù)存在或復(fù)發(fā)危險的大小各不相同。美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)合會(UICC)TNM分期雖可預(yù)測患者的死亡危險,但不能預(yù)測腫瘤的復(fù)發(fā)危險。要評估患者預(yù)后并確定治療方案,就要按復(fù)發(fā)危險程度將患者分為3個水平:
    低危患者:在初次手術(shù)治療并清除殘留病灶后沒有局部或遠處轉(zhuǎn)移灶,所有肉眼可見的腫瘤均已被切除,腫瘤未侵入局部組織且沒有高侵犯性的病理表現(xiàn)或侵襲血管。如果使用131I,那么在初次手術(shù)后進行全身放射碘掃描(RxWBS)時,甲狀腺床外無131I攝取。
    中危患者:在初次手術(shù)時,肉眼可見腫瘤侵入甲狀腺旁軟組織,或腫瘤有侵犯性的病理表現(xiàn)或侵入血管。
    高危患者:在初次手術(shù)時,肉眼可見腫瘤侵入周邊組織,腫瘤切除不完整、有遠處轉(zhuǎn)移,或在甲狀腺殘余病灶清除術(shù)后行131I掃描時可見甲狀腺床外有碘攝取。
    在接受了甲狀腺全切或近全切除術(shù)的患者中,同時具備下列所有條件者即為無病狀態(tài):沒有存在腫瘤的臨床證據(jù),沒有存在腫瘤的影像學(xué)證據(jù)(在術(shù)后全身掃描時、新近的診斷性掃描和頸部超聲檢查時,甲狀腺床以外均無碘攝取),在缺乏干擾性抗體的情況下,用TSH抑制和刺激期間均無法檢測到甲狀腺球蛋白(Tg)(圖1)。
    檢測血清Tg水平是一種監(jiān)測殘留或轉(zhuǎn)移病灶的重要方法,其對甲狀腺癌具有高度的敏感性和特異性,特別是在行甲狀腺全切術(shù)并去除殘余病變后。停用甲狀腺激素或用重組型人促甲狀腺激素(rhTSH)進行刺激后,該檢測的敏感度最高。在用甲狀腺激素抑制TSH分泌期間檢測Tg無法檢出少量的殘留腫瘤。
    當(dāng)治療后沒有或僅有少量正常甲狀腺組織殘留時,診斷性RxWBS是最有用的隨訪方法。在放射性碘治療后,RxWBS的敏感性有所降低,因此,臨床沒有殘存腫瘤灶、甲狀腺素抑制期間不能檢出Tg且頸部超聲檢查陰性的低?；颊邿o需行RxWBS。頸部超聲檢查是檢測分化型甲狀腺癌患者頸部轉(zhuǎn)移的高敏感方法。有時甚至在TSH刺激下尚未檢測到血清Tg時,頸部超聲已可檢出轉(zhuǎn)移灶。
    當(dāng)前對甲狀腺素抑制治療的療效存有爭議。有研究表明,甲狀腺激素抑制治療可降低甲狀腺癌患者長期隨訪期間大型臨床不良事件的發(fā)生率,但用左旋甲狀腺素(LT4)抑制甲狀腺的最佳程度尚不得而知。與TSH水平較高(≥1 mU/L)時相比,持續(xù)抑制TSH(≤0.05 mU/L)可使患者的無復(fù)發(fā)生存時間延長。在多變量分析中,TSH的抑制程度是腫瘤復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。而另一項大型研究表明,疾病分期、患者年齡和131I治療的情況均為疾病預(yù)后的獨立預(yù)測因素,而TSH抑制程度則不是。
    如在隨訪期間發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移灶,131I治療通常無濟于事。對侵入上呼吸道和上消化道的腫瘤,建議選用手術(shù)治療加輔助治療[131I和(或)體外照射放療(EBRT)]。患者的轉(zhuǎn)歸決定于,是否能完整地切除腫瘤灶并保留患者相關(guān)生理功能,以及是否能從被淺表侵襲的氣管或食管上剝離腫瘤。當(dāng)腫瘤侵入氣管的深層組織(如直接侵入管腔)時,需行氣管切除術(shù)或咽部食管切除術(shù)。對無法治愈的患者應(yīng)行創(chuàng)傷較小的治療,給這樣的患者使用氣管支架或行氣管切開術(shù)可改善他們的生活質(zhì)量。對有窒息或咯血癥狀的患者,可在根治手術(shù)或姑息治療前行激光治療。
    盡管131I治療對許多患者有顯著療效,但尚未確定其最佳治療劑量。131I治療的方法有3種:①經(jīng)驗性固定劑量治療;②通過血液和身體的放射線耐受量及特定量腫瘤的放射線耐受量上限確定治療劑量;③對有遠處轉(zhuǎn)移或其他特殊情況(如腎功能衰竭),或確實需要rhTSH刺激的患者,則應(yīng)采用劑量滴定法?，F(xiàn)尚無研究比較過使用這些方法后的轉(zhuǎn)歸。在治療甲狀腺癌的過程中,放射性碘的使用越來越廣泛,醫(yī)師們必須更好地理解使用放射性碘的長期危險,如該療法對唾液腺的影響,及其對患可治愈甲狀腺癌的男性和女性的生殖系統(tǒng)產(chǎn)生的長期影響,以及治療后繼發(fā)腮腺腫瘤、胃腸道腫瘤、膀胱腫瘤和結(jié)腸癌等疾病的危險。
    使用rhTSH不僅不能抑制轉(zhuǎn)移灶,反而可能加速腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生長。在不損害碘攝取功能的情況下,鋰會抑制甲狀腺釋放碘,因此,可促使131I在正常甲狀腺組織和腫瘤細胞中殘留。有研究發(fā)現(xiàn),鋰會使腫瘤轉(zhuǎn)移灶中聚集的131I放射劑量平均增加2倍,而原先這些腫瘤釋放碘的速度較快。
    如果在未經(jīng)刺激的情況下檢出了Tg,或在被刺激的情況下Tg>2 ng/ml,則應(yīng)行頸部及胸部成像檢查,如頸部超聲和胸部薄層(5~7 mm)螺旋CT,查找腫瘤轉(zhuǎn)移灶。盡管靜脈注射碘劑有助于分辨腫瘤的轉(zhuǎn)移灶,但如果計劃在檢查后數(shù)月內(nèi)實施放射性碘治療,則應(yīng)避免用碘進行加強掃描。如果掃描結(jié)果呈陰性,則手術(shù)治療可能治愈疾病,但術(shù)后也應(yīng)考慮行經(jīng)驗性放射性碘治療(100~200 mCi)。
針對晚期碘抵抗的分化型甲狀腺癌患者進行化療的研究很少。多柔比星適量(每3周使用60~75 mg/m²)對40%以上的患者有效(多數(shù)為部分有效或可穩(wěn)定病情),但其作用的持續(xù)時間不確定。

展 望
    這篇指南中介紹的手術(shù)和放射性碘療法可治療多數(shù)分化型甲狀腺癌患者,但有少數(shù)患者的腫瘤會快速生長,廣泛轉(zhuǎn)移,甚至危及生命,對這些患者可采取試驗性治療。當(dāng)前對甲狀腺癌分子及細胞學(xué)發(fā)病機制的認識不斷深入,多種靶向治療方法已進入臨床評估階段,這些療法包括:抑制癌基因、生長或凋亡調(diào)控、抑制血管新生、免疫調(diào)節(jié)和基因治療等。