中藥透皮吸收促進劑的研究與發(fā)展

藥林怪人.櫻凡 2006-06-17

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摘要；中藥以其自身獨特的優(yōu)勢倍受藥學界的關(guān)注，中藥透皮吸收促進劑已成為經(jīng)皮給藥研究的熱點之一。研究較多的中藥透皮吸收促進劑有薄荷醇、冰片、精油類等多種中藥提取物，應用中可單獨作用，也可與化學透皮吸收促進劑聯(lián)合使用。對中藥促透機制的研究也是當前藥學界的熱點之一。在概述這些研究成果的基礎(chǔ)上，就中藥透皮吸收促進劑的開發(fā)提出一些思路。

　　經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal delivery systems，TDS）是指經(jīng)皮膚給藥而起全身治療作用的控釋制劑。TDS是一種極有前途的劑型，其研究已成為第3代藥物制劑開發(fā)研究的中心內(nèi)容之一。但是，由于皮膚的屏障作用，以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，很多藥物穿過皮膚的通透率很低，經(jīng)皮到達體內(nèi)的藥物很難達到有效的治療濃度。透皮吸收促進劑（penetration enhancers，PE）的應用，為TDS的研究與應用帶來了契機。PE已成為增加藥物透皮吸收的首選方法，是許多藥物TDS研究中的重要環(huán)節(jié)。近年來，化學PE的應用和透皮機制研究已經(jīng)比較成熟，中藥PE的研究也在研究者的努力下，以其具有時滯短、效果好、副作用小等優(yōu)點，顯示出廣闊的發(fā)展前景。

　　中藥PE的應用近況

　　中藥PE的研究起步較早，1989年Williams等發(fā)現(xiàn)植物油具有透皮吸收促進作用。其后，使用植物揮發(fā)油（包括萜類及芳香族化合物等）作為PE的研究日益引起人們的重視。在中藥促進劑研究領(lǐng)域，化學成分相對復雜的中藥揮發(fā)油和提取物一直是研究的重點之一。這類研究多以化學 PE氮酮為對照，比較促滲效果。從20世紀90年代初開始，相關(guān)報道很多，主要為薄荷醇、冰片和精油類等。

　　薄荷醇：在中藥促進劑中，薄荷醇是目前研究較多的一類物質(zhì)。薄荷醇為中藥薄荷蒸餾提取的單萜類物質(zhì)?？蓪λ畻钏?、抗生素、5－氟尿嘧啶、曲安縮松、雙氯滅痛等10多種藥物有良好的促滲作用。Kunta等研究了不同濃度的香芹酚、沉香醇、薄荷醇和d－檸檬烯對心得安的促滲作用，隨濃度的升高，四者都不同程度縮短了滯后時間，其中薄荷醇對心得安的促滲效果最好。王暉等用體外透皮實驗比較了薄荷醇和氮酮單獨使用以及合用時對水楊酸的透皮影響。結(jié)果提示，單用時薄荷醇對水楊酸的促透作用比氮酮強，二者合用時促運作用并不比單獨使用強，甚至可降低促透效果。王暉等還用相似的方法研究了薄荷醇和冰片對雙氧滅痛的經(jīng)皮透過作用，并將二者與氮酮的保透作用進行比較。結(jié)果表明：薄荷酸、冰片對雙氯滅痛的透過量有顯著的促滲作用，但與氮酮相比促滲作用較弱，而時滯較短。因此，薄荷醇和冰片可望作為PE在某些藥物的TDS中應用。許衛(wèi)銘等通過薄荷醇和氮酮對甲硝唑進行透皮作用比較，發(fā)現(xiàn)含2％薄荷醇和2％氮酮均能促進甲硝唑透過皮膚（P<0.01），兩者的透過率無顯著差異（P＞0.05），但薄荷醇價格比氮酮低廉，且薄荷醇為純中藥提取物，安全性大，外用時還有涼快感，因此用它作為外用制劑的助滲劑是很有價值的。王暉等以雙氯芬酸鈉和吲哚美辛為模型藥物，研究了薄荷醇對親水性和親脂性化合物透皮吸收的影響，發(fā)現(xiàn)薄荷醇對親水性和親脂性化合物的透皮吸收均有顯著的促進作用，對后者的作用更強；兩者均可使貯庫效應的時滯明顯延長。此外，還有報道薄荷油對達克羅寧有透皮吸收作用；薄荷腦對撲熱息痛、甲硝唑有明顯促透作用。由此可見，薄荷醇有望作為PE被廣泛應用。

　　冰片：冰片為龍腦、異龍腦混合消旋體，幾乎不溶于水，易溶于醇。具有芳香開竅，止痛消炎的功效，能引藥由肌表直達湊理。冰片本身可作為透皮藥物，又是一種很好的PE。周成萍等研究了氮酮和冰片對雷公藤涂膜劑中有效成分雷公藤甲素透皮吸收的促進作用，結(jié)果表明兩者均能促進雷公藤甲素的透皮吸收，且兩者合用能產(chǎn)生協(xié)同作用，促透效果最好。朱健平等通過改良的Franz雙室滲透裝置以家兔在體試驗和人體皮膚蒼白試驗進行藥物活體透皮試驗證明，在整體兔試驗中，龍腦能使水楊酸經(jīng)皮吸收增加；在志愿者前臂內(nèi)側(cè)試驗中，龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度；在離體蛇蛻皮吸收試驗中，龍腦能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，并存在劑量效應關(guān)系，提出龍腦是一種有效的透皮促進劑。孫亦群等在將傳統(tǒng)中藥制劑九分散改制成噴霧劑的過程中，通過透皮吸收實驗發(fā)現(xiàn)，3％的冰片對樣品溶液的促滲效果最好，其最佳處方為：20％樣品乙醇溶液+3％冰片+5％甘油，再次證明冰片是有效的透皮促進劑。

　　精油類：精油類的中藥促進劑種類很多，如杜香萜烯、楓香油、當歸揮發(fā)油、丁香揮發(fā)油、桉葉油等。李鳳龍等從細葉杜香中提取到一種油狀液體Lepaloine，經(jīng)體外透皮吸收試驗，效果與氮酮相似。并進一步發(fā)現(xiàn)它能促進安定、丹參酮等藥物的透皮吸收。李蓓等以氮酮為對照，研究了楓香油對5種藥物的透皮促滲作用。結(jié)果顯示：楓香油有良好的促滲作用，甚至優(yōu)于氮酮，值得進一步深入研究和開發(fā)。蔡貞貞等以阿魏酸為指標成分，用體外透皮實驗考察了當歸所含揮發(fā)油對阿魏酸透皮吸收的影響。結(jié)果表明：1％， 2％，3％當歸揮發(fā)油對阿魏酸的透皮吸收均有促透作用，其中以2％濃度促透作用較強，并且強于同濃度的冰片。沈崎等采用裸鼠皮膚為試驗模型，并以氮酮作為對照，研究了丁香揮發(fā)油、丁香油酚、丁香提取物對5－氟脲嘧啶的經(jīng)皮透過作用。結(jié)果顯示：丁香對5－氟脲嘧啶有顯著的促進作用，丁香揮發(fā)油的增滲倍數(shù)為不含促進劑對照組的110倍，丁香油酚為107倍，丁香提取物為18倍，氮酮為97倍，表明丁香揮發(fā)油、丁香油酚的促滲作用強于氮酮。李娟等研究了精油類促進劑對非諾洛芬鈣經(jīng)皮滲透的影響，體外滲透實驗表明；桉葉油＞薄荷素油＞桉葉油+丙二醇＞松節(jié)油＞月桂氮酮＞油酸。精油類促進劑可明顯增加非諾洛芬鈣的經(jīng)皮吸收，其滲透系數(shù)和增滲倍數(shù)，均比其他促進劑大；在上述促進劑中丙二醇對該藥引起的時滯最大。陳鴻清等在制備鹽酸尼卡地平的凝膠骨架控釋貼劑（NC）的實驗中，發(fā)現(xiàn)不同促滲劑對NC的促滲效果為：桉葉油＞松節(jié)油＞冬青油＞薄荷素油，進一步研究發(fā)現(xiàn)5種濃度桉葉油的促滲作用以3％最強，時滯以5％最短，桉葉油的促滲作用與其濃度不存在依賴關(guān)系，表明3％桉葉油為該貼劑的最佳透皮促滲劑。沈琦等研究了不同濃度的肉桂油、高良姜油、丁香油等與乙醇、丙二醇合用對苯甲酸透皮吸收的影響，結(jié)果表明，肉桂油、丁香油、丁香酚、高良姜油對苯甲酸均具有一定的促滲作用，其中1％肉桂油效果為好。揮發(fā)油與乙醇、丙二醇合用，使苯甲酸的累積滲透量增大，但滲透系數(shù)減小，說明乙醇、丙二醇與肉桂油、丁香油合用對苯甲酸無協(xié)同作用。

　　此外，李中東等研究了桉油對丙酸氯倍他索乳膏（CBT）經(jīng)皮滲透和吸收作用，結(jié)果表明桉油可加快CBT經(jīng)皮滲透速度，也能增加皮層中CBT量，但有飽和性。因此建議CBT乳膏以少加（＜0.5％）或不加桉油為好。并且提出外用激素類乳膏（尤其是那些病人需要大面積、長期使用的制劑）應慎加促透劑。

　　其他：相宏幸等用ddy系雄性小鼠腹部皮膚的 Franz擴散他，以日本局方中的親水軟膏作為基底液，結(jié)果小豆蔻丙酮提取物能促進脫氧皮醇的吸收，且經(jīng)硅膠柱層析法分離后進行上述試驗，證明松油醇以及乙酸松油醇為活性成分。難波恒雄等在進行生藥浴液的研究時發(fā)現(xiàn)，川芎醚提取物中藁本內(nèi)酯、senkyunolide、蛇床內(nèi)酯、丁烯基呋內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯均具有皮膚滲透作用，且川芎醚提取物、揮發(fā)油成分、甲醇提取物以及0.4％的藁本內(nèi)酯均能明顯促進安息酸的透皮吸收，且這種作用與溫度有關(guān)，在40℃時效果最佳，但對水溶性物質(zhì)甘露醇的促進作用卻不明顯。川穹水提取物對安息酸的透皮吸收幾乎沒有促進作用，提示川芎中的促滲成分主要為揮發(fā)油。郝葆花等以肉桂醇提取物與另一芳香提取物按4.00：1.85比例混合而成C2－中藥促進劑，使用時稀釋為6％濃度，用ICR小鼠腹部皮膚以及簡易透皮吸收樣品池，分另以3％氮酮和未加促滲劑的撲熱息痛液作對照，考察C2－中藥促進劑對撲熱息痛透皮吸收的影響。試驗證明，C2－中藥促進劑和氮酮都能明顯地增加撲熱息痛的透皮滲透量，且增滲倍數(shù)無明顯差異。但C2－中藥促進劑比氮酮起效快，即時滯短得多。這些中藥提取物的研究，發(fā)表相對較早，但后續(xù)研究進展不足是其弱點。

　　中藥PE與化學PE的聯(lián)合應用

　　多種促進劑按一定比例合用，多數(shù)可以達到單一促進劑無法達到的效果，但也有合用后效果較單用差的報道、目前尚末找到相關(guān)規(guī)律，具體效果要根據(jù)試驗結(jié)果確定。報道的中藥PE和化學PE的聯(lián)合應用主要有以下幾種。

　　桉油+丙二醇：李娟等研究了揮發(fā)油類促進劑對噻嗎洛爾貼劑的透皮吸收促進作用。結(jié)果表明：桉油、松節(jié)油、薄荷素油及與丙二醇的復合物均能有效地促進噻嗎洛爾的滲透。并首次發(fā)現(xiàn)2％桉油與丙二醇（1：1）混合物為最佳 PE，其促滲作用比3%氮酮與丙二醇（1：3）混合物要強。

　　薄荷醇+氮酮：崔燎等用體外透皮試驗考察了薄荷醇對氯霉素經(jīng)皮吸收的影響。結(jié)果表明：薄荷醇均能顯著促進氯霉素的經(jīng)皮吸收，其作用與氮酮相似，且在給藥36h 后，其作用似比氮酮更強；而1％薄荷酸與1%氮酮合用時，比兩者單獨應用更強，提示兩者合用具有協(xié)同作用。王暉等研究發(fā)現(xiàn)，薄荷醇和氮酮聯(lián)用比單獨用任一種對吲哚美辛和雙氯芬酸鈉的促透效果更明顯，但時滯比單獨用薄荷醇要長。徐偉等研究發(fā)現(xiàn)薄荷醇與乙醇含用對水楊酸的透皮吸收有促進作用，其中0.5％的薄荷醇、70％的乙醇溶液在 PH4.5時，對水楊酸的促滲效果最好。但是薄荷醇促進水楊酸的透皮吸收是作用于角質(zhì)層還是作用于真皮層，還有待進一步的研究。

　　薄荷醇+氮酮+丙二醇：王暉等用含薄荷醇的復合促透劑對鹽酸氯丙嗪透皮吸收作用進行研究，發(fā)現(xiàn)2％薄荷醇+4％氮酮+5％丙二醇+60％乙醇（濃度為75％）組成的復合促透劑，對鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進作用。氮酮和丙二醇是經(jīng)常一同使用的促滲劑，少量丙二醇的加入可影響皮膚多層親油層和連續(xù)性通道，從而增加藥物的滲透性。但加入薄荷醇后其促滲機制如何，尚待進一步研究。許衛(wèi)銘等在研究促進劑對雙氯芬酸鈉的促透作用時發(fā)現(xiàn)，單獨使用薄荷醇和氮酮雖有明顯的促透作用，但顯效較慢，而薄荷醇和氮酮、丙二醇聯(lián)合使用時，促滲效果更加明顯，顯效速度也明顯加快，2h后就出現(xiàn)顯著差異。提示薄荷醇－氮酮、薄荷醇－丙二醇系統(tǒng)為一種促透作用很強的二組分系統(tǒng)。

　　氮酮+薄荷油+輔助促進劑：馬曉微等為探討不同的軟膏基質(zhì)對阿昔洛韋（ACV）透皮性能的影響，設(shè)計了4 種不同基質(zhì)的處方，實驗證明，4種不同基質(zhì)軟膏中ACV的釋放速率與透皮速率均大于商品ACV軟膏，提示由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及輔助促進劑組成的基質(zhì)是性能較好的ACV促進劑。

　　桉樹腦+乙醇：Magnusson等研究了促透劑對一種三肽促甲狀腺素釋放激素（TRH）的透皮吸收的影響。50% 乙醇的加入可增加TRH的透皮量，以3％桉樹腦、香芹醇或薄荷醇加上47％乙醇都能更快使藥物達到穩(wěn)態(tài)透皮通量，其中桉樹腦+乙醇的效果最為顯著。

　　中藥PE促透機制的研究

　　Megumi等研究認為，揮發(fā)油及植物油類等多屬萜（烯）類化合物，作用于皮膚后可不同程度地改變皮膚的理化性質(zhì)及皮膚的正常生理結(jié)構(gòu)，增加其通透性，其毒性弱于人工合成品。此外。關(guān)于中藥PE促透機制的研究主要有：

　　薄荷腦：張志平等在掃描電鏡下觀察到，用薄荷腦實驗組的胎兒皮膚皺折增多，角質(zhì)層局部斷裂脫屑，翻卷呈破棉絮狀，表皮細胞間隙加寬，毛囊口擴展，毛干的毛小皮剝脫而變細。提示薄荷腦促撲熱息痛的透皮吸收機制與改變表皮結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。

　　桉葉油：在對桉葉油中主要成分桉油精促透視制的研究中，采用差示掃描熱分析法檢查1，8－桉油精處理過的水合胼胝類脂模擬的皮膚角質(zhì)層，發(fā)現(xiàn)類脂熱轉(zhuǎn)變峰前移或消失，表明桉葉油可能對類脂雙分子層結(jié)構(gòu)有作用，能夠增加脂質(zhì)分子排列的紊亂度和流動性。張志燕等模擬皮膚類脂成分制備類脂液晶，采用偏振光顯微鏡、差示掃描熱分析、X－射線衍射及折射率等方法研究桉葉油與類脂液晶之間的相互作用。結(jié)果表明，桉葉油的加入可使液晶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，在較高濃度時，桉葉油滲透進入液晶結(jié)構(gòu)中，打亂甚至破壞液晶高度有序排列的結(jié)構(gòu)，但不影響類脂分子本身的結(jié)構(gòu)，這可能是桉葉油促透的原因之一。

　　油酸：Naik等研究了油酸的促透機制。體外研究表明，油酸的促透機制主要是脂質(zhì)液化（lipid fluidization）和脂質(zhì)相分離（lipid phase separation）。Naik等采用衰減全反射遠紅外分光光度計考察油酸在人體內(nèi)的作用方式，結(jié)果證明了體外實驗的結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)相分離作用可能起著主導作用。

　　杜香萜烯：金紅花等采用傅里葉變換紅外光譜－衰減全反射法測定皮膚經(jīng)不同濃度的杜香萜烯處理后角質(zhì)層成分的變化，發(fā)現(xiàn)杜香菇烯主要作用于角質(zhì)層的角蛋白，使角蛋白的構(gòu)型發(fā)生改變而起促進透皮吸收作用。

　　其它：平其能等用傅里葉紅外變換光譜研究了丁子香酚、D－1，8－萜二烯和薄荷酮對他莫昔芬的促透機制，還測定了他莫昔芬在經(jīng)促透劑處理后的角質(zhì)層中的分配系數(shù)。結(jié)果表明，丁子香酚和D－1，8－萜二烯的促透機制是萃取角質(zhì)層脂質(zhì)和提高藥物在角質(zhì)層中的分配。但是薄荷酮的促透機制僅是提高對角質(zhì)層脂質(zhì)的萃取，使其屏障功能被破壞。

　　討論

　　目前，中藥PE的促透作用研究主要集中在中藥對化學藥物的促滲作用方面，而有關(guān)中藥之間的相互促滲作用報道很少。這可能是因為中藥復方制劑藥味較多、成分復雜，為藥物在體內(nèi)外的定量研究帶來一定的困難，但同時也提示我們復方中藥制劑中藥物之間的促滲研究具有較大潛力。

　　中藥PE的研究應進一步探討其透皮增效機制，對藥物在制劑中的應用加強認識和科學解釋，分析其理化性質(zhì)、皮膚結(jié)構(gòu)與藥物三者之間的關(guān)系，擴大在TDS制劑中的利用，提出其作為PE篩選以及合理應用的理論與實踐依據(jù)。同時，從中藥寶庫中尋找PE若能結(jié)合中醫(yī)藥理論，重視中醫(yī)藥文獻，可能會給該研究帶來更為廣闊的發(fā)展前景。

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中藥透皮吸收促進劑的研究與發(fā)展