作者：王書月，張超* （山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 250355）

[摘要] 隨著藥物制劑研究的不斷發(fā)展，經(jīng)皮給藥制劑的應(yīng)用越來越廣泛。經(jīng)皮給藥方式無內(nèi)服藥物吸收后的肝臟“首過效應(yīng)”，可避免內(nèi)服藥物后胃腸消化液對藥物的影響，從而提高藥物療效。論文根據(jù)近年來有關(guān)經(jīng)皮給藥制劑的相關(guān)文獻(xiàn)，就促滲方法在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，以期為經(jīng)皮給藥促滲方法的選擇提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 經(jīng)皮給藥；促滲；研究概況

The general research situation of method of enhancing permeability in transdermal drug delivery systems

WANG Shuyue, ZHANG Chao*

(School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University of Traditional Chinese  Medicine, Ji’nan 250355, China) 

[Abstract] With the continuous development of pharmaceutical preparation research, the application of transdermal drug delivery preparations has become more and more extensive. The transdermal administration method has no liver 'first pass effect' after oral administration of the drug, which can avoid the influence of gastrointestinal digestive juice on the drug after oral administration of the drug, thereby improving the efficacy of the drug. The paper summarizes the application of penetration enhancement methods in transdermal drug delivery systems based on the relevant literature on transdermal drug delivery formulations in recent years, in order to provide a basis for the selection of method of enhancing permeability for transdermal drug delivery.

[Keywords] transdermal drug delivery；enhancing permeability; research  situation 

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDs, Transdermal Drug Delivery Systems）或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（TTS, Transdermal Therapeutic system）是藥物通過皮膚吸收的一種方法，藥物經(jīng)由皮膚吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防一種給藥新途徑[1]。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有四大優(yōu)勢：避免肝臟的首過效應(yīng)，減少用藥的個體差異；減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔；維持恒定的有效血藥濃度，避免了口服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應(yīng)；使用方便，尤其適合于嬰兒、老人或不宜口服的病人[2]。

經(jīng)皮給藥營造了良好的發(fā)展的空間同時，然而也面臨著一些局限性的挑戰(zhàn)：首先，皮膚作為人體天然的屏障，大部分的藥物均難以足夠量地透過這道屏障，經(jīng)皮給藥不適合劑量大的藥物；其次藥物的分子量、極性、熔點(diǎn)均能影響藥物的經(jīng)皮吸收；皮膚表面的微生物及皮膚中的酶對某些藥物有降解作用，某些藥物在皮膚中又貯留經(jīng)皮給藥。所以改進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的方法首當(dāng)其沖[3]。因此，克服促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收，使藥物順利進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到有效的治療劑量，提高生物利用度是經(jīng)皮給藥研究的重點(diǎn)，給藥制劑的關(guān)鍵所在。在己有的研究中，經(jīng)皮給藥促滲方法可分為化學(xué)方法、藥劑學(xué)方法、物理方法三大類。本文根據(jù)近年來有關(guān)經(jīng)皮給藥制劑的相關(guān)文獻(xiàn)，就促滲方法在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，以期為經(jīng)皮給藥促滲方法的選擇提供依據(jù)。

1 化學(xué)促滲方法的應(yīng)用

化學(xué)方法是使用化學(xué)促滲劑通過破壞高度有序的角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)、與細(xì)胞間蛋白相互作用或促進(jìn)藥物進(jìn)入角質(zhì)層，幫助藥物滲透進(jìn)入皮膚?；瘜W(xué)促滲劑應(yīng)該具有無毒、無過敏原的；起效快速且效應(yīng)時間可預(yù)測；作用單向，只促進(jìn)治療藥物透過皮膚，不影響內(nèi)源性物質(zhì)的體內(nèi)過程；且應(yīng)該與及遞送藥物具有良好的相容性，互相不發(fā)生反應(yīng)。主要是加入能可逆改變皮膚屏障功能但又不損傷活性細(xì)胞的化合物。目前主要有水、亞砜類、吡咯酮類、脂肪酸及其酯類、氮酮及其衍生物、表面活性劑、醇類、尿素及其衍生物、萜類等類型[4]?，F(xiàn)有的化學(xué)經(jīng)皮促滲劑分為化學(xué)合成促滲劑和天然類促滲劑兩大類。

1.1 化學(xué)合成類

化學(xué)合成類促滲劑有亞砜類、月桂氮酮類、醇類、萜(烯)類、脂肪酸及其酯等種類[5]。劉金來等[6]在綜合分析醇質(zhì)類特性、滲透率和滲透量等方面研究中，展望了醇質(zhì)體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)占據(jù)的優(yōu)勢。徐俊鴻等[7]考察消炎止癢搽劑中不同氮酮濃度對黃芩苷離體透皮吸收特性。研究表明，與不含氮酮組相比，氮酮可以促進(jìn)黃芩苷的吸收，且濃度對黃芩苷的透皮吸收有影響，其中氮酮濃度 2.5%時，黃芩苷的累積透皮吸收量最大。

1.2 天然類

天然類以辛溫解表類中藥及含揮發(fā)性成分藥物研究居多，如薄荷醇、薄荷腦、當(dāng)歸揮發(fā)油等。白一岑等[7]采用蒸餾法提取分離得到石菖蒲油、肉豆蔻油和橘皮油，結(jié)果顯示均有促進(jìn)滲透作用。龐博等[8]用含有 2%蒼術(shù)油的丹皮酚溶液與生理鹽水對照組相比，發(fā)現(xiàn)透皮速率顯著提高了 1.87 倍，表明蒼術(shù)油對丹皮酚的透皮吸收具有明顯的促進(jìn)作用，適合做透皮促滲劑。

2 藥劑學(xué)促滲方法的應(yīng)用

2.1 透皮吸收促進(jìn)劑

透皮吸收促進(jìn)劑，促進(jìn)劑可破壞細(xì)胞間脂質(zhì)基質(zhì)中填充的細(xì)胞內(nèi)角蛋白域，或通過作為細(xì)胞膜內(nèi)的溶劑增加藥物在組織中的分配，進(jìn)一步的，還包括增強(qiáng)劑作用于角質(zhì)細(xì)胞間的橋粒連接，或改變皮膚內(nèi)的代謝活動，或?qū)λ幬镌谳d體中的熱力學(xué)活性和溶解度產(chǎn)生影響等潛在的作用機(jī)制。

2.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥的載體，改善藥物對皮膚的通透性，進(jìn)入皮膚后通過生物轉(zhuǎn)化釋放出藥物，從而使藥物發(fā)揮治療作用[9]，主要包括彈性脂質(zhì)體和醇質(zhì)體。

2.3 微乳液

微乳液是由油、表面活性劑、助表面活性劑和水相組成的分散體，微乳液的成分能減少角質(zhì)層的屏障，增加對皮膚和分散相的濃度梯度來維持一個恒定濃度的連續(xù)相從而影響藥物透皮。微乳在皮膚中有一定的蓄積，可使藥物緩慢釋放，水相對皮膚角質(zhì)層有水化作用，因此微乳保濕性能好，滲透性高，具有良好的透皮及局部給藥特性[10,11]。

2.4 其他藥劑學(xué)促滲方法

前體藥物進(jìn)入皮膚，再由表皮或真皮中的酶使活性物質(zhì)再生，最后進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮生物活性；通過改造某些藥物的結(jié)構(gòu)，形成具有良好透皮特性的衍生物，當(dāng)透皮吸收后經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成原來的活性母體藥物，就能顯著增加肽和蛋白質(zhì)類藥物的透皮率[12]。通過破壞細(xì)胞間脂質(zhì)，增強(qiáng)藥物在完整皮膚上的轉(zhuǎn)運(yùn)也是促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的途徑，使用囊泡制劑作為皮膚輸送系統(tǒng)是最方便的方法之一。囊泡作為藥物載體進(jìn)入或穿過皮膚，通過改變皮膚層細(xì)胞間脂質(zhì)，起到滲透促進(jìn)劑的作用，也可以作為藥物持續(xù)釋放的儲存庫，并調(diào)節(jié)全身吸收藥物的速率，從而提供受控的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。

3 物理促滲方法的應(yīng)用

3.1 離子導(dǎo)入技術(shù)

離子導(dǎo)入是在0.1mA左右的電流密度下使藥物離子化，通過電壓改變皮膚的分子排列，使皮膚的滲透性發(fā)生一定的改變。自擬痛風(fēng)方[13]聯(lián)合中藥離子導(dǎo)入治療痛風(fēng)高尿酸血癥患者療效顯著，可明顯促進(jìn)尿酸排泄，改善患者腎功能，減輕炎癥反應(yīng)，減少疾病復(fù)發(fā)。弓雪峰[14]評價麻杏石甘湯加味方離子導(dǎo)入治療痰熱雍肺證肺炎患者的療效與安全性，證明了麻杏石甘湯加味方聯(lián)用離子導(dǎo)入后治療痰熱雍肺證肺炎療效顯著，安全性高。金佳佳[15]等應(yīng)用穴位離子導(dǎo)入考察蒲公英多糖對急性乳腺炎大鼠炎性因子的改善作用，確證蒲公英多糖穴位離子導(dǎo)入能夠抑制急性乳腺炎大鼠促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生及表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用。王梁敏[16]等觀察中藥溫肺液離子導(dǎo)入法治療肺陽氣虛背冷癥療效，發(fā)現(xiàn)中藥溫肺液離子導(dǎo)入對肺陽氣虛背冷癥療效顯著。

3.2 超聲促滲技術(shù)

超聲波導(dǎo)入是藥物在超聲波的作用下穿過皮膚進(jìn)入組織及血液循環(huán)的一種技術(shù)。目前空化效應(yīng)被認(rèn)為是超聲波促滲作用的主要機(jī)制[17]。皮膚細(xì)胞間、細(xì)胞內(nèi)部存在著氣核，角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的水分較多，含有較多的氣泡，在超聲波的作用下，這些氣體分子、氣泡產(chǎn)生振動或氣泡破裂產(chǎn)生空隙或空囊形成通道，從而促進(jìn)藥物的滲透。此外，超聲波在穿過皮膚時，振動能轉(zhuǎn)化為熱能，導(dǎo)致皮膚血管擴(kuò)張，毛孔、汗腺口徑擴(kuò)大。高速振動的超聲波還可使皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)變得無序化，周圍的微粒或液體產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)和轉(zhuǎn)動，這些均可降低皮膚屏障，增加藥物在皮膚的通透性。

3.3 電穿孔技術(shù)

電穿孔技術(shù)是指采用瞬時(ms 或 μs)高脈沖電壓在細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成暫時、可逆的親水性孔道，增加細(xì)胞及組織膜的滲透性，以利于經(jīng)皮給藥的一種技術(shù)。目前大量的電穿孔技術(shù)成熟地應(yīng)用在癌癥消融方面的治療。經(jīng)皮給藥領(lǐng)域仍需要積極探索開發(fā)。

3.4 微針技術(shù)

微針通過直接刺透角質(zhì)層形成孔道，藥物從孔道進(jìn)入皮膚，從而起到促滲作用。楊冰[18] 等探索微針陣列作用下阿魏酸的透皮給藥規(guī)律及對大鼠毛細(xì)血管通透性的影響，結(jié)果顯示， 阿魏酸微針經(jīng)皮給藥，透皮速率顯著提高，且微針長度、所受力、在皮膚中滯留時間對阿魏酸的經(jīng)皮滲透具有重要影響。穆爽[19]運(yùn)用微針技術(shù)研究多烯紫杉醇的經(jīng)皮吸收，顯示多烯紫杉醇的經(jīng)皮透過量明顯增高，表明微針技術(shù)在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有一定的價值。

4 展望

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)四大優(yōu)勢將外用給藥優(yōu)勢逐步擴(kuò)大，隨著經(jīng)皮技術(shù)的不斷進(jìn)步，促滲方法的多樣，藥物的經(jīng)皮滲透率得以提高，對皮膚的刺激性減小，安全性提高。且一些新的劑型研發(fā)與應(yīng)用都在推動著經(jīng)皮給藥系統(tǒng)向前跨步，市場前景良好，值得更多研究者深入其中，共同致力于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的多方角度及深度的開發(fā)與應(yīng)用。

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