《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊載[416:213-223.]美國(guó)Massachusetts General Hospital的Husain Danish , Priscilla Brastianos等撰寫的綜述《腦膜瘤的新型藥物治療。Novel Medical Therapies in Meningiomas》（doi: 10.1007/978-3-031-29750-2_16.）。

腦膜瘤是成人最常見的原發(fā)性腦腫瘤，在歷史上一直采用手術(shù)和放射治療。然而，對(duì)于不能手術(shù)、復(fù)發(fā)或高級(jí)別腫瘤的患者，往往需要藥物治療。傳統(tǒng)的化療和激素治療在很大程度上無(wú)效。然而，隨著對(duì)腦膜瘤分子驅(qū)動(dòng)因素認(rèn)識(shí)的提高，人們對(duì)靶向分子和免疫治療越來(lái)越感興趣。在本章中，我們將討論腦膜瘤遺傳學(xué)和生物學(xué)方面的最新進(jìn)展，并回顧當(dāng)前的靶向分子治療和其他新型療法的臨床試驗(yàn)。

1引言

腦膜瘤是起源于腦膜的腦膜上皮蛛網(wǎng)膜細(xì)胞的腫瘤，腦膜是包圍中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織層。目前，腦膜瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，估計(jì)每年發(fā)病率為7.86例/ 10萬(wàn)人。雖然絕大多數(shù)(高達(dá)90%)腦膜瘤發(fā)生在顱內(nèi)，但約10%發(fā)生在脊膜。約70-80%的腦膜瘤表現(xiàn)為良性組織學(xué)，被歸類為WHOI級(jí)腫瘤。其余20%的腦膜瘤表現(xiàn)出更具進(jìn)襲性的生物學(xué)特性，表現(xiàn)為增殖性增高、核多形性和腫瘤壞死。這些高級(jí)別腫瘤包括不典型腦膜瘤(WHOII級(jí))和間變性腦膜瘤(WHOIII級(jí))。盡管我們對(duì)腦膜瘤生物學(xué)的理解取得了進(jìn)步，但手術(shù)仍然是主要的治療方法。事實(shí)上，在70-80%的患者中，完全手術(shù)切除是治愈性的。然而，對(duì)于位于手術(shù)困難部位(例如顱底)、接受了不完全切除和/或組織學(xué)符合WHOII級(jí)或III級(jí)腦膜瘤的腦膜瘤患者，可能有必要進(jìn)行放療和全身性治療。在過(guò)去十年中，對(duì)腦膜瘤中復(fù)發(fā)性遺傳改變的識(shí)別提高了我們對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和識(shí)別復(fù)發(fā)高危人群的能力。此外，腦膜瘤中許多這些復(fù)發(fā)性遺傳改變是有希望的治療靶點(diǎn)。加上2016年發(fā)布的新的WHO腦腫瘤分類(其中分子發(fā)現(xiàn)已基本納入我們對(duì)腦膜瘤生物學(xué)的理解)，現(xiàn)在已經(jīng)為應(yīng)用這些基本分子發(fā)現(xiàn)來(lái)改進(jìn)未來(lái)的治療工作奠定了基礎(chǔ)。我們?cè)诒疚闹锌偨Y(jié)了腦膜瘤分子驅(qū)動(dòng)療法的新進(jìn)展和正在進(jìn)行的努力。

2腦膜瘤的突破

在過(guò)去的十年中，基因組學(xué)的進(jìn)步迅速改變了我們對(duì)腦膜瘤分子基礎(chǔ)的理解。許多新的腦膜瘤癌基因已被發(fā)現(xiàn)，這為潛在的新型治療帶來(lái)了希望。在此，我們將簡(jiǎn)要綜述腦膜瘤基因組學(xué)的這些進(jìn)展。

2.1腦膜瘤遺傳學(xué)

與許多其他成人腫瘤類型相比，腦膜瘤，特別是ⅰ級(jí)腦膜瘤，在遺傳學(xué)上是簡(jiǎn)單的。雖然許多I級(jí)腦膜瘤的特征不是反復(fù)發(fā)生的拷貝數(shù)改變，但這些腫瘤中的一小部分有復(fù)雜的基因組重排，如染色體畸變。WHOII級(jí)和III級(jí)腦膜瘤中染色體核型和拷貝數(shù)改變的發(fā)生率較高，如染色體1p、6q、9p、10、14q、18q的丟失和染色體1q、9q、12q、15q、17q、20q的增加。2013年發(fā)表了兩項(xiàng)關(guān)于腦膜瘤全基因組和全外顯子組測(cè)序的關(guān)鍵研究，為這些腫瘤的遺傳和表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因素提供了見解。如之前所知，約60%的散發(fā)性腦膜瘤有神經(jīng)纖維蛋白2 (NF2)突變或雜合性缺失，NF2是位于22號(hào)染色體上的腫瘤抑制基因，編碼蛋白Merlin(也稱為神經(jīng)鞘蛋白)。Merlin下調(diào)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號(hào)復(fù)合體1，上調(diào)mTOR信號(hào)復(fù)合體2，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)。Merlin還調(diào)節(jié)其他多種通路，如Hippo和Notch通路，這些通路在腦膜瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。NF2的幾個(gè)表觀遺傳修飾因子也已被發(fā)現(xiàn)，包括KDM5C、KDM6A和SMARCB130。SMARCB1位于NF2附近的22號(hào)染色體上，在其他關(guān)于腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤的研究中也有報(bào)道。有趣的是，2016年的一項(xiàng)研究證實(shí)，在NF2突變的腦膜瘤中同時(shí)存在復(fù)發(fā)性SMARCB1突變，這提出了另外的SMARCB1改變是否可能加速腦膜瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)這一問(wèn)題。在NF2野生型I級(jí)腦膜瘤中，TRAF7、KLF4、AKT1和SMO突變已被發(fā)現(xiàn)。AKT1 E17K突變(在10- 15%的腦膜瘤中反復(fù)發(fā)現(xiàn))激活PI3K/mTOR通路。除AKT1 E17K突變外，約7%的NF2野生型腦膜瘤有PIK3CA突變。SMO突變可激活Hedgehog信號(hào)通路，在3-5%的腦膜瘤中發(fā)現(xiàn)。有趣的是，兩者之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，具有潛在基因型的組織學(xué)亞型和腦內(nèi)腫瘤的位置。例如，NF2突變型腦膜瘤通常具有成纖維細(xì)胞組織學(xué)，發(fā)生在腦凸面或后顱底。前顱底腦膜瘤有較高頻率的SMO、AKT1和PIK3CA突變，這些腫瘤通常表現(xiàn)為腦膜上皮。嗅溝腦膜瘤與SMO基因突變相關(guān)，且與AKT1基因突變相關(guān)的腦膜瘤相比，其體積更大。CDKN2A和CDKN2B是位于染色體9p21上的抑癌基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶，而細(xì)胞周期蛋白依賴激酶對(duì)細(xì)胞分裂至關(guān)重要。染色體9p缺失和CDKN2A和CDKN2B的改變主要在間變性腦膜瘤中被注意到，并傾向于與NF2改變共發(fā)生。最后，III級(jí)橫紋肌樣腦膜瘤與BAP1失活突變相關(guān)，BAP1是一種編碼去泛素化酶(泛素羧基末端水解酶BAP1)的腫瘤抑制基因。生長(zhǎng)因子受體和激酶的突變已在包括腦膜瘤在內(nèi)的多種癌癥中被發(fā)現(xiàn)。然而，對(duì)于腦膜瘤，需要注意的是，這些有絲分裂信號(hào)通路的鑒定主要局限于在快速生長(zhǎng)的永生化細(xì)胞系中進(jìn)行的體外研究。因此，這些研究中使用的高度惡性腦膜瘤細(xì)胞系不能再現(xiàn)大多數(shù)I級(jí)腦膜瘤患者的情況[26-28]。與腦膜瘤生長(zhǎng)相關(guān)的生長(zhǎng)因子受體包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β (PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGFR)。EGFR和PDGFR的有絲分裂信號(hào)通常通過(guò)激活RAS-RAF - MEK-MAPK通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，該通路已被證明在腦膜瘤中被激活。腦膜瘤中被激活的其他信號(hào)通路包括磷脂酶a2 -花生四烯酸-環(huán)氧化酶通路[35,36]和磷脂酶Cγ1 (PLCγ1) -蛋白激酶C (PKC)通路。有趣的是，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGFβ) - SMAD信號(hào)通路代表了腦膜瘤的抑制性生長(zhǎng)通路;TGFβ受體激動(dòng)劑可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

2.2腦膜瘤免疫生物學(xué)

近二十年來(lái)，腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展，對(duì)免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用有了新的認(rèn)識(shí)。最近，人們對(duì)更好地表征腦膜瘤的腫瘤-免疫微環(huán)境產(chǎn)生了興趣。大多數(shù)低級(jí)別腦膜瘤具有高比例的CD-3+ T淋巴細(xì)胞，而相對(duì)較少的CD20+ B細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)分析提示浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞是抗原經(jīng)歷的;在腫瘤中B細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少的情況下，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示了B細(xì)胞類別轉(zhuǎn)換的證據(jù)。此外，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示CD8+細(xì)胞的比例高于CD4+ T細(xì)胞，以及記憶性T細(xì)胞(CD45RO+/CD45RA?)的比例高于na?ve (CD45RO-/CD45RA+) T細(xì)胞。還有證據(jù)表明T細(xì)胞耗竭，即T細(xì)胞表達(dá)檢查點(diǎn)抑制劑PD-1和TIM-3。在腫瘤細(xì)胞中，PD-1受體配體PD-L1的表達(dá)隨著WHO腫瘤分級(jí)的增加而增加。然而，在不同的研究中，這些蛋白質(zhì)的總體蛋白和mRNA表達(dá)似乎差異很大。在一項(xiàng)研究中，約40%的I級(jí)腦膜瘤、60%的II級(jí)腦膜瘤和77-88%的III級(jí)腦膜瘤表達(dá)PD-L1 ;然而，在另一項(xiàng)研究中，在I/II級(jí)腫瘤中幾乎沒(méi)有觀察到PD-L1表達(dá)，只有25%的III級(jí)腫瘤的PD-L1表達(dá)增加。

3既往關(guān)于腦膜瘤全身性藥物的研究

腦膜瘤的全身性治療主要局限于不能手術(shù)的腫瘤、高級(jí)別腫瘤或手術(shù)和放療后復(fù)發(fā)的患者。已對(duì)幾種全身性藥物用于腦膜瘤進(jìn)行了研究，但在許多臨床試驗(yàn)中顯示出的益處有限。遺憾的是，這些試驗(yàn)難以解讀，因?yàn)樗鼈兺ǔＲ?guī)模小，納入的患者數(shù)量有限，統(tǒng)計(jì)學(xué)功效不足。此外，這些試驗(yàn)使用了不同的終點(diǎn)來(lái)評(píng)估對(duì)治療的應(yīng)答，因此難以比較不同研究的結(jié)果。人們一直在推動(dòng)將腦膜瘤的緩解標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化。最近評(píng)估腦膜瘤自然史的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，WHOI級(jí)腦膜瘤和WHOII/III級(jí)腦膜瘤的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率(PFS6)加權(quán)平均值分別為29%和26%，。為了使未來(lái)的研究標(biāo)準(zhǔn)化，目前認(rèn)為在2期試驗(yàn)中，試驗(yàn)性藥物的合理終點(diǎn)是PFS6(6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率)WHOI級(jí)腦膜瘤40%和WHOII/III級(jí)腦膜瘤30。在這里，我們簡(jiǎn)要回顧了一些以前全身性治療的試驗(yàn)。

3.1化療

用于治療其他實(shí)體瘤的化療方案，如環(huán)磷酰胺、多柔比星和長(zhǎng)春新堿（cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine），在腦膜瘤中基本上無(wú)效。替莫唑胺是治療神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的主要藥物，但對(duì)這些腫瘤的治療效果有限。雖然體內(nèi)和體外研究表明伊立替康（irinotecan）可以抑制腦膜瘤的生長(zhǎng)，但該藥物在II期試驗(yàn)中失敗。與伊立替康類似，羥基脲（hydoxyurea）是一種口服核糖核苷酸還原酶抑制劑，可抑制腦膜瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)包含4例海綿竇腦膜瘤患者的初步小型初步研究顯示，3例患者的腫瘤縮小，另1例患者的腫瘤穩(wěn)定。然而，這一結(jié)果未能在進(jìn)一步研究中得到驗(yàn)證。雖然羥基脲可能與一些患者的腫瘤穩(wěn)定有關(guān)，但它通常不能明顯減少腫瘤質(zhì)量，并且在一些患者中與顯著的副作用相關(guān)。

3.2生長(zhǎng)激素

腦膜瘤表達(dá)生長(zhǎng)激素(GH)受體，在體外激活GH/IGF-1軸可增加腦膜瘤的生長(zhǎng)速度。在美國(guó)兒童癌癥幸存者研究隊(duì)列中，在接受生長(zhǎng)激素治療的患者中第二種惡性腫瘤顯著高于未接受生長(zhǎng)激素治療患者的，而腦膜瘤是生長(zhǎng)激素治療組中最常見的第二惡性腫瘤，占所有第二腫瘤的40%。此外，肢端肥大癥患者發(fā)生顱內(nèi)腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)肢端肥大癥患者的3.5倍。尚不清楚GH拮抗劑能否抑制腦膜瘤生長(zhǎng)。在一種小鼠腦膜瘤異種移植模型中，使用pegvisomant（培維索孟）阻斷GH受體(一種作為GH受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的聚乙二醇化GH類似物)可抑制腫瘤生長(zhǎng)。迄今為止，還沒(méi)有關(guān)于使用生長(zhǎng)激素受體拮抗劑治療腦膜瘤的正式試驗(yàn)。

3.3生長(zhǎng)抑素

在約90%的腦膜瘤（包括良性和高級(jí)別腫瘤）中表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體。放射性標(biāo)記的奧曲肽是一種長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素激動(dòng)劑，幾十年來(lái)一直被用于腦膜瘤成像。體外研究表明，奧曲肽抑制腫瘤增殖，但不誘導(dǎo)凋亡。在一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中，16例復(fù)發(fā)性腦膜瘤患者每月注射1次生長(zhǎng)抑素緩釋制劑。3個(gè)月后，31%的患者達(dá)到部分緩解，31%的患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，38%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。PFS6為44%，毒性最小。另一種長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物帕瑞肽（pasireotide） LAR (SOM230)最近被用于一項(xiàng)治療進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性腦膜瘤的多中心2期試驗(yàn)。與生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑相比，帕瑞肽具有更廣泛的受體譜(包括亞型1、2、3和5)和較高的親和力(特別是亞型1、3和5)。研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞肽LAR對(duì)腦膜瘤的活性有限，沒(méi)有明確的證據(jù)表明其具有抗腫瘤活性。在良性或不典型/惡性腦膜瘤中沒(méi)有影像學(xué)反應(yīng)的證據(jù)。在良性腦膜瘤中，PFS6為50%，而在不典型/惡性腦膜瘤中，PFS6為17%。結(jié)果總體上令人失望，目前尚不清楚生長(zhǎng)抑素類似物在腦膜瘤治療中的作用。

激素治療

性激素在促進(jìn)腦膜瘤生長(zhǎng)中的作用存在爭(zhēng)議。腦膜瘤在女性中更常見，尤其是在生育期。約10%的腦膜瘤表達(dá)雌激素受體(ER)，而約2 / 3的腦膜瘤表達(dá)孕激素和雄激素受體。值得注意的是，孕激素受體(PR)主要在增殖指數(shù)低的良性腦膜瘤中表達(dá)。在過(guò)去的幾十年里，多項(xiàng)研究評(píng)估了抗激素藥物在腦膜瘤中的應(yīng)用。總體而言，抗雌激素藥物對(duì)腦膜瘤沒(méi)有顯示出活性。迄今為止，還沒(méi)有試驗(yàn)評(píng)估雄激素受體拮抗劑在腦膜瘤中的應(yīng)用。關(guān)于孕激素受體拮抗劑(尤其是米非司酮mifepristone)的研究結(jié)果不一。在一項(xiàng)研究中，14例患者中有4例腫瘤輕微縮小，1例患者有客觀臨床改善。在另一項(xiàng)研究中，米非司酮使10例患者中的3例病情穩(wěn)定，并使另外3例的腫瘤體積最小。然而，在一項(xiàng)納入164例患者的前瞻性隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，米非司酮未能顯示任何益處。

3.5干擾素

重組干擾素-α在體外抑制腦膜瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。與之前討論的藥物一樣，干擾素-α研究未能顯示出一致的益處。

4腦膜瘤的新型分子靶點(diǎn)和新興全身性療法

基因組學(xué)技術(shù)和分析工具的最新進(jìn)展大大提高了我們對(duì)腦膜瘤分子結(jié)構(gòu)的理解，為進(jìn)襲性腦膜瘤的新型和有前景的治療開辟了一條新道路。在這里，我們將回顧新的系統(tǒng)療法和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

4.1新型小分子抑制劑

鑒于mTOR信號(hào)通路在腦膜瘤發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，它已成為一個(gè)主要的分子靶點(diǎn)。許多mTOR抑制劑，如替西羅莫司和依維莫司（temsirolimus and everolimus ），已經(jīng)在臨床上用于治療其他癌癥，如晚期乳腺癌和腎細(xì)胞癌。此外，依維莫司還被用于治療室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGAs)， SEGAs常與結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)相關(guān)，由TSC1或TSC2突變驅(qū)動(dòng)。一項(xiàng)早期2期研究探討了依維莫司治療NF2相關(guān)腫瘤(包括顱神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤和室管膜瘤)的效果。最終只有3例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括10個(gè)可評(píng)估的腦膜瘤。中位治療時(shí)間為9個(gè)月?？傮w合計(jì)腦膜瘤體積在治療期間保持穩(wěn)定，沒(méi)有進(jìn)展或?qū)χ委熡锌陀^反應(yīng)的證據(jù)（NCT01419639）。一項(xiàng)關(guān)于依維莫司和貝伐珠單抗聯(lián)合治療17例腦膜瘤患者的研究表明，通過(guò)手術(shù)和放射治療進(jìn)展的中位PFS為22個(gè)月，88%的患者疾病穩(wěn)定作為最佳反應(yīng)(NCT02648997)。然而，值得注意的是，這項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)的中位PFS與之前貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性腦膜瘤的回顧性報(bào)告相似。最近，一項(xiàng)2期研究在20例進(jìn)展性顱內(nèi)腦膜瘤患者中研究了依維莫司和奧曲肽聯(lián)合治療(NCT02333565)。該研究包括NF2突變型和野生型腫瘤患者。盡管存在這一混合腫瘤人群，但聯(lián)合治療的PFS6仍為58.5%，在II級(jí)和III級(jí)腫瘤中效果最大。最近，一種新的mTORC1和mTORC2雙重抑制劑AZD2014 (Vistusertib)被證明可以抑制腦膜瘤細(xì)胞系的增殖。目前有兩項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)(NCT03071874和NCT02831257)評(píng)估該藥物治療復(fù)發(fā)II級(jí)和III級(jí)腦膜瘤以及NF2患者進(jìn)展或癥狀性腦膜瘤的有效性。

與NF2相關(guān)的腫瘤如間皮瘤和漿液性卵巢癌對(duì)抑制merlin缺陷細(xì)胞的黏著斑激酶(FAK)很敏感。目前，一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(national Cancer institute)資助的聯(lián)盟(Alliance)合作小組開展的以基因組學(xué)為指導(dǎo)的全國(guó)性腦膜瘤試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目的是研究FAK抑制劑GSK2256098治療NF2突變型腦膜瘤、SMO抑制劑治療SMO突變型腦膜瘤和AKT抑制劑治療AKT/PIK3CA突變型腦膜瘤(NCT02523014)。這是第一個(gè)針對(duì)腦膜瘤患者的國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)。對(duì)該研究NF2臂的分析表明，F(xiàn)AK抑制劑在復(fù)發(fā)/進(jìn)展性腦膜瘤患者中具有良好的活性。其他部門仍在進(jìn)行中。

PI3K和AKT信號(hào)通路在mTOR的上游起作用，并且在腦膜瘤中經(jīng)常發(fā)生突變。目前，許多PI3K抑制劑正在開發(fā)中，并在多種惡性腫瘤中進(jìn)行試驗(yàn)，包括三陰性乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、前列腺癌、淋巴瘤和卵巢黏液腺癌。目前有一項(xiàng)2期試驗(yàn)將研究PI3K抑制劑Alpelisib與MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)聯(lián)用的效果(NCT03631953)。與抑制mTOR類似，阻斷PI3K信號(hào)通路可能不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然而，來(lái)自原發(fā)性腦膜瘤細(xì)胞系的體外數(shù)據(jù)表明，通過(guò)MEK抑制caspase（半胱天冬酶）誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。因此，這一聯(lián)合療法可能被證明有效。

對(duì)于攜帶BAP1突變的侵襲性橫紋肌樣腦膜瘤患者，最近被批準(zhǔn)用于治療上皮樣肉瘤(NCT02601950)的他澤司他（Tazemetostat）可能有一些希望。在其他腫瘤中，BAP1的失活導(dǎo)致PCR2復(fù)合體蛋白EZH2[86]表達(dá)增加，EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。他澤司他選擇性地抑制野生型和突變型EZH2的活性，改變組蛋白H3賴氨酸27 (H3K27)的甲基化。目前尚無(wú)評(píng)估他澤司他治療橫紋肌樣腦膜瘤的試驗(yàn)。

許多典型的癌癥相關(guān)酪氨酸激酶通路（canonical cancer-associated tyrosine kinase pathways）在腦膜瘤中被激活。因此，一些常被成功用于治療其他癌癥的酪氨酸激酶抑制劑已被試驗(yàn)用于腦膜瘤。在EGFR抑制劑吉非替尼（geftinib）(NABTC 00-01)和厄洛替尼（erlotinib）(NABTC 01-03)治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單組II期研究中，探索性納入了復(fù)發(fā)性腦膜瘤患者子集。25例接受厄洛替尼或吉非替尼治療的復(fù)發(fā)腦膜瘤患者中，8例病情穩(wěn)定。然而，其余患者的PFS和總生存期(OS)沒(méi)有顯著差異。同樣，在另一項(xiàng)PDGFR抑制劑伊馬替尼的II期試驗(yàn)中，未觀察到PFS或OS有顯著變化。然而，在對(duì)舒尼替尼(對(duì)PDGFR、VEGFR和c-KIT有活性的酪氨酸激酶抑制劑)開展的一項(xiàng)3期2期試驗(yàn)中，舒尼替尼（ sunitinib）使PFS延長(zhǎng)(中位= 5.2個(gè)月)。有趣的是，患者的反應(yīng)與VEGFR2的表達(dá)相關(guān)。本試驗(yàn)可能提示舒尼替尼或其他泛酪氨酸激酶抑制劑在復(fù)發(fā)性腦膜瘤治療中的作用。

如前所述，CDKN2A和CDKN2B突變?cè)陂g變性腦膜瘤中高頻率出現(xiàn)，并傾向于與NF2改變共同發(fā)生。CDK抑制劑有望成為腦膜瘤治療的新途徑。在一項(xiàng)0/2期研究中，CDK 4/6抑制劑瑞博西尼(ribociclib)被證明可穿透CNS，并在腫瘤組織中達(dá)到治療水平。在納入研究的8例患者中，4例達(dá)到了足夠的腫瘤藥代動(dòng)力學(xué)和動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，使他們得以繼續(xù)治療。其中2例患者顯示部分緩解。阿貝西利（Abemaciclib）是一種CKD4/6抑制劑，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)用于治療包括腦膜瘤在內(nèi)的原發(fā)性腦腫瘤的2期試驗(yàn)(NCT03220646)。最后，Alliance A071401研究正在評(píng)估CDK抑制在CDK通路改變患者中的作用。

4.2 免疫治療

如前所述，腦膜瘤常表現(xiàn)為T細(xì)胞耗竭和免疫逃逸（T cell exhaustion and immune evasion）的征象。鑒于免疫療法在其他類型的腫瘤中取得了成功，目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)研究腦膜瘤免疫療法的試驗(yàn)。抑抑性PD-1抗體療派姆單抗（pembrolizumab）(NCT03016091, NCT03279692)、納武單抗（nivolumab ）單獨(dú)治療(NCT02648997)或與伊匹單抗（ipilumumab）(CTLA4抑制劑，NCT03604978)聯(lián)合治療的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。作為抑制PD-1受體的替代方法，靶向PD-1配體PD-L1的抗體療法也在許多類型腫瘤的臨床試驗(yàn)中。使用腦膜瘤和自然殺傷(NIK)細(xì)胞系進(jìn)行的體外研究表明，抗PD - L1抗體阿維單抗(avelumab)可以誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性。一項(xiàng)正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)正在復(fù)發(fā)性放療難治性患者中檢驗(yàn)阿維單抗聯(lián)合大分割質(zhì)子輻射輔助治療的療效(NCT03267836)。

4.3其他新方法

作為奧曲肽和帕瑞肽的替代療法，生長(zhǎng)抑素受體類似物也可以放射性標(biāo)記，并通過(guò)稱為肽受體放射性核素療法(PRRT)的實(shí)驗(yàn)性方法給藥。生長(zhǎng)抑素受體類似物用于引導(dǎo)放射性核素被腫瘤細(xì)胞攝取，從而導(dǎo)致靶向性死亡。使用銅-64標(biāo)記的SARTATE的初步數(shù)據(jù)表明，它可以安全有效地用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。這種放射性核素以及包括177lu - DOTA - Tyr3 -奧曲酸酯(Lutathera)在內(nèi)的其他放射性核素目前正在試驗(yàn)中用于治療腦膜瘤(NCT03936426, NCT03971461)。

最后，目前有兩項(xiàng)試驗(yàn)正在評(píng)估腫瘤電場(chǎng)治療 (TTFields)的效用，例如NovoTTF-110A，現(xiàn)在被稱為Optune（愛普盾）。TTField是一種低強(qiáng)度、中頻、交變電場(chǎng)，通過(guò)無(wú)創(chuàng)性換能器陣列在腫瘤解剖區(qū)域周圍局部區(qū)域傳遞。TTFields選擇性地破壞細(xì)胞分裂，臨床前研究已經(jīng)證明了TTFields在不同類型的腫瘤中具有抗有絲分裂作用。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)TTFields用于輔助替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性和新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但對(duì)中位總生存期的益處很小。目前的試驗(yàn)正在測(cè)試Optune單獨(dú)治療和聯(lián)合貝伐珠單抗治療的療效(NCT01892397, NCT02847559)。

5 結(jié)論

過(guò)去十年見證了我們對(duì)腦膜瘤基因組學(xué)和分子基礎(chǔ)的理解的快速發(fā)展。隨著一些致癌性突變的發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤的系統(tǒng)治療模式正在迅速發(fā)生變化。盡管進(jìn)襲性和/或復(fù)發(fā)性腦膜瘤的治療仍主要集中在手術(shù)和放療，但我們對(duì)腦膜瘤生物學(xué)的新認(rèn)識(shí)為藥物治療提供了替代途徑，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。這些探索靶向療法和免疫療法的新型臨床試驗(yàn)可能在不久的將來(lái)改變腦膜瘤的臨床治療方式(表1)。

表1正在進(jìn)行的腦膜瘤臨床試驗(yàn)總結(jié)。