 慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球主要的健康威脅。功能性治愈[有限療程治療后乙型肝炎表面抗原（HBsAg）持續(xù)轉(zhuǎn)陰且HBV DNA檢測(cè)不到]是一種理想的治療結(jié)果，與肝細(xì)胞癌、肝硬化、肝失代償和全因死亡率的顯著降低相關(guān)。HBV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療包括有限療程（48周）的聚乙二醇干擾素和長(zhǎng)期使用核苷酸類似物（NAs），但很少能實(shí)現(xiàn)功能性治愈（治療12個(gè)月后為0%~7%）。為了提高功能性治愈率，一種新興策略是將新型抗病毒藥物與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，以減少病毒抗原負(fù)荷并恢復(fù)針對(duì)HBV的特異性免疫反應(yīng)。Xalnesiran是一種N-乙酰-D-半乳糖胺共軛合成雙鏈小干擾RNA，靶向HBV基因組的S保守區(qū)域，可沉默多種轉(zhuǎn)錄物。通過(guò)平臺(tái)研究設(shè)計(jì)，Piranga試驗(yàn)評(píng)估了有限療程的Xalnesiran聯(lián)合或不聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑在慢性HBV感染者中的療效和安全性。該結(jié)果由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授為第一作者及通訊作者于2024年12月5日在線發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。 在這項(xiàng)2期、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、適應(yīng)性、開(kāi)放標(biāo)簽平臺(tái)試驗(yàn)中，接受NAs治療后達(dá)到病毒學(xué)抑制的慢性HBV感染者應(yīng)用以下五種方案治療48周：100 mg Xalnesiran（第1組）、200 mg Xalnesiran（第2組）、200 mg Xalnesiran聯(lián)合150 mg Toll樣受體7激動(dòng)劑Ruzotolimod（第3組）、200 mg Xalnesiran聯(lián)合180 μg聚乙二醇干擾素α-2a（第4組）或NAs單藥治療（第5組）。主要療效終點(diǎn)是治療結(jié)束后24周HBsAg轉(zhuǎn)陰（HBsAg水平<0.05 IU/mL）。結(jié)果提示，在159名參與者（第1~5組分別為30、30、34、30和35人）中，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為第1組7%、第2組3%、第3組12%、第4組23%、第5組無(wú)。治療結(jié)束后24周，第1~5組的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為3%、0、3%、20%和0。HBsAg轉(zhuǎn)陰（伴隨或不伴隨血清學(xué)轉(zhuǎn)換）只發(fā)生于篩選時(shí)HBsAg水平<1000 IU/mL的參與者。第1~5組的3級(jí)或4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為17%、10%、18%、50%和6%，其中最常見(jiàn)的事件是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（所有事件均無(wú)癥狀、非嚴(yán)重，且在無(wú)肝功能障礙證據(jù)的情況下消退）。
圖1 有限療程的Xalnesiran聯(lián)合或不聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療48周后隨訪24周時(shí)乙型肝炎表面抗原轉(zhuǎn)陰率（主要終點(diǎn)） 該概念驗(yàn)證性研究證實(shí)了有限療程的小干擾RNA聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑實(shí)現(xiàn)乙型病毒性肝炎功能性治愈的有效性，并在乙肝領(lǐng)域首次引用平臺(tái)研究設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)多種新藥聯(lián)合治療策略的同期對(duì)比；此外，該研究還展示了嚴(yán)格停藥標(biāo)準(zhǔn)與密切監(jiān)測(cè)策略下NAs停藥的安全性與可行性。 總之，這項(xiàng)2期試驗(yàn)表明，Xalnesiran與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用可實(shí)現(xiàn)較高的HBsAg轉(zhuǎn)陰率，同時(shí)突出了HBsAg清除持久性方面的挑戰(zhàn)以及在HBsAg高水平患者中的療效挑戰(zhàn)，為未來(lái)功能性治愈指明了進(jìn)一步研究方向。 摘譯自HOU J, ZHANG W, XIE Q. Xalnesiran with or without an immunomodulator in chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med 2024;391:2098-109. DOI: 10.1056/NEJMoa2405485 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染科 梁攜兒 報(bào)道  |
|
|
