高鈣尿是目前成人和兒童結(jié)石類型中最常見的代謝異常，降低尿鈣可明顯減少結(jié)石復(fù)發(fā)，因此研究高鈣尿具有十分重要的意義。1939年Flocks就報(bào)道了尿鈣排泄的增加與草酸鈣結(jié)石之間的聯(lián)系。大約30%-60%的草酸鈣結(jié)石患者血鈣水平正常，但尿鈣水平升高。高鈣尿能夠促使尿液鈣的相對(duì)過飽和，飽和鈣與尿石抑制物（枸櫞酸鹽，葡糖胺聚糖等陰離子）結(jié)合后，可促進(jìn)尿石形成。然而矛盾的是高鈣尿也可能促進(jìn)結(jié)石形成的抑制物腎鈣素的形成。在西方國(guó)家, 45%的腎結(jié)石患者中有與高鈣尿相關(guān)家庭史。異常高鈣尿性腎結(jié)石癥（Dent’s 病）是以低分子量蛋白尿、高鈣尿、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著及進(jìn)行性腎功能衰竭為特征的X 連鎖缺陷疾病。這種缺陷是由于編碼氯離子通道CLC-5的CLCN5 基因的突變所致，該基因位于Xp11.22。

Silva等近來發(fā)現(xiàn)，即使血清1,25(OH)2D3 升高CLC-5 基因敲除的小鼠在低鈣或高鈣飲食下出現(xiàn)的高鈣尿癥是來源于骨骼和腎臟，而并不是腸道鈣吸收增加所致；同時(shí)很多Dent 疾病的動(dòng)物模型都已經(jīng)建立，在尿鈣排泄量顯著的模型中發(fā)現(xiàn)了腎臟出現(xiàn)鈣化改變。近曲小管吸收功能的缺陷可能會(huì)導(dǎo)致小管性PTH、維生素D受體蛋白及磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙，并引起各種原因的結(jié)石的發(fā)生，但在特發(fā)性高鈣尿中CLCN5 基因的突變卻并不常見。1992年Coe主張高鈣尿結(jié)石患者主要因腎小管功能多重障礙，以及磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)障礙加速1,25-二羥維生素D₃合成導(dǎo)致腸道鈣吸收增加。

（一）高鈣尿（Hypercalciuria）的定義

高鈣尿的定義很多。尿鈣的分泌主要取決于飲食攝取，西方人每天排泄量在400到2000mg之間。1987年P(guān)ak給出的高鈣尿的定義是：連續(xù)一周每日400mg鈣，100mEq鈉飲食后，24小時(shí)尿鈣排泄量超過200mg。也可定義為每天每公斤體重尿鈣排泄超過4mmg，或7mmol/男性，6mmol/女性。

Broadus的定義是尿鈣排泄量超過0.11mg/100mL腎小球?yàn)V液。目前高鈣尿用的較多定義是在隨機(jī)飲食下，是指尿鈣排泄大于7.5mmol/24h（300mg/24h，換算系數(shù)為0.025）或每天尿鈣排泄大于4mg/kg。

（二）高鈣尿的遺傳和環(huán)境因素

特發(fā)性高鈣尿是一種多基因變異的綜合體，至今已鑒別或者發(fā)現(xiàn)了多種與高鈣尿癥相關(guān)的基因多態(tài)性。大約20%的特發(fā)性高鈣尿患者都有結(jié)石家族病史，但結(jié)石家族病史并不能完全區(qū)分遺傳因素和環(huán)境因素。Loredo等人通過對(duì)221個(gè)法裔加拿大家系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)模型分析，這些入選的家系保證每家最少有2例含鈣結(jié)石患者。計(jì)算機(jī)程序分析的結(jié)果顯示單基因顯性模型或者單基因顯性/多基因雜合型和遺傳關(guān)系最為密切。這兩個(gè)遺傳模型中，遺傳率都達(dá)到了58%，這提示泌尿系結(jié)石的形成過程有遺傳傾向。對(duì)于特發(fā)性高鈣尿患者，基因發(fā)揮著潛在的作用，同時(shí)隨著對(duì)腎小管病理生理學(xué)方面的研究，罕見的單基因缺陷并不是特發(fā)性高鈣尿疾病的唯一原因。

Stechman等通過對(duì)同卵雙生和異卵雙生的人群研究來比較腎結(jié)石的遺傳率，研究證實(shí)高鈣尿的高遺傳性。英國(guó)登記站曾檢測(cè)了1747例成年女性孿生姐妹并得出高鈣尿遺傳率為52%，并且在尿鈣的排泄相關(guān)性方面，單卵雙生要比雙卵雙生高。VET登記站也研究發(fā)現(xiàn)單卵雙生的姐妹腎結(jié)石的發(fā)生率（32.4%）也比雙卵雙生者高（17.3%）。結(jié)石病的遺傳傾向很可能與結(jié)石的類型有關(guān)，基因決定了超過50%的尿鈣排泄率。高鈣尿可能發(fā)生在單基因缺陷和動(dòng)物模型中。很早以前人們就發(fā)現(xiàn)特發(fā)性高鈣尿表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳特征，大約40%-69%的患者有腎結(jié)石家族史，而特發(fā)性高鈣尿患者表現(xiàn)出相互獨(dú)立的腸道、腎臟和骨對(duì)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)失調(diào)，這也提示存在體內(nèi)鈣調(diào)節(jié)的系統(tǒng)性缺陷。

（三）高鈣尿的類型

尿鈣排泄量的增加是高鈣尿的主要原因，很多研究發(fā)現(xiàn)，高鈣尿患者體內(nèi)存在鈣代謝內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的系統(tǒng)性異常。鈣主要在小腸吸收，經(jīng)腎臟過濾，又從腎小管重吸收。甲狀旁腺素（PTH）和1，25-二羥維生素D 參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣的平衡，其調(diào)節(jié)的器官包括腎臟、腸道、骨骼和甲狀腺，如果這些器官的調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常，則會(huì)導(dǎo)致鈣的代謝紊亂。

1974年，Pak研究表明高鈣尿存在3種不同的類型：①.吸收性高鈣尿，胃腸道對(duì)鈣的吸收導(dǎo)致血鈣增加從而引起尿鈣增高形成高鈣尿，腸道吸收增加導(dǎo)致的初始性異常；②腎性高鈣尿，為原發(fā)性腎臟鈣漏出，腎小管對(duì)鈣重吸收障礙、腎鈣漏出可以引起高鈣尿；③重吸收性高鈣尿（去礦化），原因是骨骼對(duì)鈣的動(dòng)員增強(qiáng)，主要由骨鹽溶解所致。環(huán)境和遺傳因素都可以影響上述機(jī)制，引起尿鈣排泄增加的飲食因素包括過量的蛋白、高鈉、高乙醇、高咖啡因和低纖維素的攝入，水?dāng)z入量的減少可以增加尿鈣的濃度（圖1-3）。

1．吸收性高鈣尿

吸收性高尿鈣實(shí)際上就是原發(fā)性腸道吸收鈣的增加。它也包括繼發(fā)于1,25-二羥維生素D₃增高和低磷酸鹽血癥導(dǎo)致的腸道鈣吸收增加的患者。吸收性高鈣尿的主要生理紊亂是由于腸道對(duì)鈣的過度吸收，增加了腎臟對(duì)鈣的濾過負(fù)荷；同時(shí)由于血鈣的上升反饋性抑制了PTH的分泌，使腎小管的鈣重吸收減少，從而共同導(dǎo)致了尿鈣排出量增加，由于高尿鈣抵消了腸道過度吸收的鈣，從而維持了血鈣的平衡。

吸收性高鈣尿癥有三型：I型最為嚴(yán)重，無論攝鈣量多少，高鈣尿持續(xù)存在；II型只在攝鈣量多時(shí)尿鈣才增高，反之則降低；III型是由于腎磷閾低而使腎漏磷，引起輕度低血磷，后者促使1，25-二羥維生素D合成，導(dǎo)致腸對(duì)鈣吸收增加及骨骼脫鈣，終使尿鈣升高，故III型又被作為失磷性高鈣尿癥。

圖1    吸收性高鈣尿示意圖

圖2   腎失磷性高鈣尿示意圖

研究者通過運(yùn)用基因組學(xué)，對(duì)三個(gè)患有嚴(yán)重吸收性高鈣尿的家庭進(jìn)行連鎖研究，對(duì)數(shù)評(píng)分為3.3有著非常顯著性優(yōu)勢(shì)，并顯示在1號(hào)染色體上的單一位點(diǎn)存在sAC基因的變異，此基因是二價(jià)陽離子和碳酸氫根離子的傳感器，但是對(duì)這個(gè)序列變異的意義有待去進(jìn)一步研究。針對(duì)鈣敏感受體，維生素D受體基因多態(tài)性的研究反映了吸收性高鈣尿的部分機(jī)理性研究。

鈣敏感受體（Calcium-SensingReceptor, CASR）在鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，Ca²⁺又是CASR 的主要激動(dòng)劑，細(xì)胞外Ca²⁺能獨(dú)立、快速地影響PTH的釋放和腎小管細(xì)胞對(duì)鈣的重吸收，維持機(jī)體鈣平衡。CASR最關(guān)鍵的問題是，原發(fā)性高鈣尿到底是由于該基因多態(tài)性改變還是位點(diǎn)突變所引起。CASR主要在甲狀旁腺表達(dá)，此外腎小管、骨、小腸和甲狀腺降鈣素分泌細(xì)胞也都有表達(dá)。CASR還影響腸鈣的吸收和骨的礦化。CASR的基因是編碼鈣膜蛋白G—蛋白受體—鈣離子結(jié)合蛋白。人類CASR 基因定位于染色體3q13.3-21 長(zhǎng)臂上，其cDNA 長(zhǎng)度約為5.4 Kd，是由1079個(gè)氨基酸組成的多肽。作為鈣離子的感受器，CASR通過刺激PTH 分泌調(diào)節(jié)血鈣濃度,PTH 通過增加腎小管對(duì)磷酸鹽分泌、促進(jìn)25-二羥維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>1，25-二羥維生素D 和遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈣離子的重吸收等機(jī)制發(fā)揮作用。

CASR基因突變改變了感受器的位點(diǎn)，以至于有些突變?cè)黾恿朔答伒拈撝?，而從?dǎo)致家族性低鈣尿高鈣血癥。相反，當(dāng)CASR對(duì)血鈣過于敏感則會(huì)導(dǎo)致家族性高鈣尿低鈣血癥，并有可能引起腎鈣質(zhì)沉著和腎結(jié)石的形成。最近發(fā)現(xiàn)CASR 的突變可表現(xiàn)為Bartter 綜合征（V型）,這被認(rèn)為是髓袢升支基底膜CASR的激活抑制了ROMK 鉀通道，最終導(dǎo)致了鈉鹽的丟失。在腎臟髓質(zhì)的集合管，激活的CASR 蛋白還可增加腎小管鈣離子的濃度，CASR 減少抗利尿激素誘導(dǎo)的腎單位滲透性，這也限制了最大濃縮尿。這個(gè)機(jī)制通過增加礦物質(zhì)離子的排泄，最大限度的減少了結(jié)石的形成，而當(dāng)這個(gè)過程異常時(shí)，則導(dǎo)致泌尿系結(jié)石的產(chǎn)生。CASR 基因其多態(tài)性包括986Ala/Ser（A986S）和990Gly/Arg（G990R）等，CASR的986位以AA純合子最常見，990位以RR 純合子最常見，而1011位核苷酸未見C/G 多態(tài)改變。CASR基因多態(tài)性分布頻率有明顯的種族差異性。國(guó)內(nèi)研究北京地區(qū)漢族健康年輕婦女中CASR基因多態(tài)性的分布頻率以A、G為多，分別為83.7%~87%和87.8%。楊奕、王少剛、葉章群等研究發(fā)現(xiàn)人群中CASR第7外顯子多態(tài)性在健康人、高鈣尿患者基因多態(tài)性頻率分布符合Hardy-Weinberg 定律。

CASR基因的多態(tài)性已經(jīng)在腎結(jié)石和甲狀腺功能亢進(jìn)病人中報(bào)道過，Vezzoli 等研究了97名正常尿鈣的尿結(jié)石患者、134名高鈣尿結(jié)石患者和101 名正常尿鈣的正常對(duì)照者，通過PCR擴(kuò)增和直接測(cè)序法評(píng)價(jià)了CASR 第7外顯子單核苷酸基因多態(tài)，利用Logistic 多元分析，認(rèn)為Arg990Gly 基因多態(tài)性可能促進(jìn)CASR激活。后來又研究發(fā)現(xiàn)CASR 基因多態(tài)性（R990G）存在于高鈣尿的女性（非結(jié)石患者）中，這種多態(tài)性現(xiàn)象對(duì)CASR有激活作用，并促進(jìn)形成高鈣尿，在增加鈣排泄方面，R990G等位基因的雜合子和純合子雜合型明顯比純合子高（7.59 vs 5.82），研究還發(fā)現(xiàn)，R990G等位基因在高鈣尿女性患者中有15%發(fā)生率，而在尿鈣正常中只占3%。楊奕等也對(duì)990 位GG純合子在特發(fā)性高鈣尿的人群，其個(gè)體的24h尿鈣排泄較為RR 純合子個(gè)體明顯增加（p<0.05）,提示990 位A/G 單核苷酸多態(tài)性可能增加CASR對(duì)胞外鈣離子的敏感性，抑制PTH 的分泌，從而抑制尿鈣在腎小管的重吸收，從而影響鈣的排泄。并且他們認(rèn)為CASR 基因可能是體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣排泄的眾多遺傳成分中的一份，其第7 外顯子990 位A/G 單核苷酸多態(tài)性能增加尿鈣排泄，從而導(dǎo)致更易發(fā)生高鈣尿。CASR對(duì)腎小管鈣離子的調(diào)控的確切機(jī)制雖然還不清楚，但可以確定的是高鈣尿是結(jié)石形成中的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。

由于維生素D 在體內(nèi)鈣代謝調(diào)節(jié)和免疫應(yīng)答過程中起重要的作用，研究維生素D受體（Vitamin D receptor, VDR）基因多態(tài)性與維生素D功能相關(guān)疾病易感性的關(guān)系已成為近來的研究熱點(diǎn)?；?qū)W方面的研究已經(jīng)證實(shí)VDR 基因在高鈣性腎結(jié)石中作用明顯。有研究者通過對(duì)印度北方地區(qū)家族的研究，發(fā)現(xiàn)VDR 可作為確定高鈣尿癥的一個(gè)基因位點(diǎn)，VDR基因多態(tài)性可以解釋骨礦物質(zhì)密度和鈣平衡，從而產(chǎn)生再吸收性型高鈣尿，但更確切的研究還有待進(jìn)行。此過程中，組織本身表達(dá)的VDR 蛋白可能會(huì)很重要，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)高尿鈣病人外周血單核細(xì)胞中VDR 的表達(dá)增高[30]。VDR為親核蛋白，其基因組DNA全長(zhǎng)45kD,是類固醇激素-甲狀腺受體超家族的成員，其與1,25(OH)2D3 結(jié)合后，可與靶基因上游啟動(dòng)子區(qū)或調(diào)控區(qū)域上的特定DNA 序列相結(jié)合，進(jìn)而對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。人類VDR 基因位于常染色體12q13~14，由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成，翻譯起始密碼子位于第二個(gè)外顯子處，其編碼蛋白質(zhì)為427個(gè)氨基酸。

在I型吸收性高鈣尿中，無論患者是否鈣食抑制腸道高吸收都是存在的。腸道灌注研究已經(jīng)表明空腸鈣高吸收性，而不是在回腸。高鈣尿患者腸道鎂吸收是正常的，但草酸鹽吸收增加。有兩個(gè)觀察表明其檢測(cè)的鈣吸收增加不依賴于維生素D。傳統(tǒng)認(rèn)為維生素D能夠增加空腸，回腸對(duì)鈣，鎂的吸收，不包括草酸鹽。此外，很多高鈣尿患者無論是否采用皮質(zhì)激素，正磷酸鹽，或減少維生素D介導(dǎo)的鈣吸收藥物的治療，其腸道鈣吸收仍維持高水平。但是高達(dá)50%吸收性高鈣尿患者的1,25-二羥維生素D₃增高，表明至少在某些個(gè)體，腸道吸收性鈣增多是繼發(fā)于維生素D產(chǎn)物的增多或敏感性的增加。

II型吸收性高鈣尿是I型的變異，這種患者在正常飲食時(shí)尿鈣分泌增加，但在低鈣，低納飲食時(shí)尿鈣分泌正常。這種亞分類的III型高鈣尿患者血清中磷酸鹽低，這將刺激維生素D產(chǎn)量增多，繼而促進(jìn)腸道鈣的吸收增加。在3個(gè)嚴(yán)重吸收性高鈣尿家族中存在染色體1q23.3–24缺陷。

2．腎性高鈣尿癥（圖3）

該癥的生理紊亂在于原發(fā)性腎鈣漏，即因腎小管的鈣重吸收功能障礙導(dǎo)致了尿鈣排泄增加。繼而血循環(huán)中鈣降低刺激PTH的增加。這將導(dǎo)致25-羥維生素D的羥基化轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>1,25-二羥維生素D₃，然后腸道鈣吸收增加。這些效應(yīng)能夠代償血清鈣回復(fù)至正常，但以PTH和1,25-二羥維生素D₃增加為代價(jià)。有兩個(gè)事實(shí)必須強(qiáng)調(diào)：首先，腸道鈣吸收增加在吸收性高鈣尿和腎性高鈣尿都是存在的；其次，甲狀旁腺的功能在吸收性高鈣尿中是抑制的，但在腎性高鈣尿中是促進(jìn)的。吸收性高鈣尿患者如果禁食時(shí)間很長(zhǎng)至排除過量吸收鈣后，其尿液鈣水平是正常。但腎性高鈣尿仍保持高水平尿鈣。這兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：禁食后尿鈣水平高以及甲狀旁腺受激動(dòng)可以用來嚴(yán)格區(qū)分腎性和吸收性高鈣尿。

圖3   腎性高鈣尿示意圖

腎性高鈣尿患者可伴有高血清腎鈣素水平，而吸收性高鈣尿患者則沒有。另外，多達(dá)1/3腎性高鈣尿患者曾有尿路感染史，但并不清楚感染是否是腎臟的感染。腎性高鈣尿患者還可伴有低尿枸櫞酸分泌。應(yīng)用放射源標(biāo)記腎性高鈣尿患者，發(fā)現(xiàn)腎小管擴(kuò)張，可能說明原發(fā)性的腎小管結(jié)構(gòu)異?？赡苁悄I性高鈣尿的病因。此外，腎性高鈣尿患者可出現(xiàn)糖耐量負(fù)荷反應(yīng)，出現(xiàn)高尿鈣反應(yīng)。這些研究表明腎性高鈣尿患者腎小管功能可能存在異常。在近端小管具有鈉，鈣，磷酸鹽，鎂的吸收功能障礙。腎性高鈣尿可以繼發(fā)于過量的食物鈉鹽的攝入。在正常受試者，每天240mEq的氯化鈉負(fù)荷就能夠誘導(dǎo)類似腎性高鈣尿的生化改變，包括血清PTH和1,25-二羥維生素D₃升高，以及腸道鈣吸收增加。呋塞米誘導(dǎo)的利鈉作用也有類似作用。但是限制鈉的攝入并不能能使高鈣尿患者的尿鈣轉(zhuǎn)正常。

3．重吸收性高尿鈣癥（圖4）

該癥主要是由甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)所致，由于甲狀旁腺分泌PTH過多，使骨吸收增加，骨質(zhì)脫鈣，同時(shí)PTH也刺激腎臟加強(qiáng)合成1，25-二羥維生素D，造成腸道對(duì)鈣的吸收增加，這些共同的作用打亂了血鈣的平衡，結(jié)果是血鈣上升。雖然PTH也會(huì)加強(qiáng)腎小管對(duì)鈣的重吸收，但都無法克服腎的鈣流失，最后的凈作用是高鈣尿。

圖4   重吸收性高鈣尿示意圖

  當(dāng)腸道鈣吸收過多，血清鈣濃度升高，但仍保持在正常范圍。濾過鈣量增多，抑制PTH分泌，這樣腎小管鈣吸收就會(huì)減少，繼而1,25-二羥維生素D₃受抑。鈣濾過的增加以及重吸收的減少將導(dǎo)致高鈣尿。盡管甲狀旁腺受抑和高鈣尿，但血清鈣水平重新得到建立。