想要知道骨轉(zhuǎn)針是如何發(fā)揮作用，先要知道癌細(xì)胞是怎樣破壞骨骼的。當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨骼時(shí)，它們不能直接破壞骨頭，但會(huì)想辦法讓破骨細(xì)胞變得活躍。破骨細(xì)胞是專門負(fù)責(zé)分解和吸收骨質(zhì)的細(xì)胞。為了讓破骨細(xì)胞開始工作，癌細(xì)胞會(huì)激活一個(gè)叫做RANK/RANKL/OPG的信號(hào)通路。

在這個(gè)信號(hào)通路中，有三個(gè)重要的角色：

• RANKL：像是一個(gè)信號(hào)發(fā)射器，由成骨細(xì)胞、骨髓里的基質(zhì)細(xì)胞，還有被激活的T淋巴細(xì)胞發(fā)出。

• RANK：像是破骨細(xì)胞上的接收器，能夠接收RANKL發(fā)出的信號(hào)。

• OPG：像是一個(gè)阻斷器，能夠阻止RANKL和RANK之間的連接，從而不讓破骨細(xì)胞變得太活躍。

當(dāng)RANKL和RANK連接上時(shí)，破骨細(xì)胞就會(huì)開始工作，分解和吸收骨質(zhì)，造成骨質(zhì)破壞。這時(shí)，癌細(xì)胞就可以在破壞的骨質(zhì)上繼續(xù)生長。

在《2010年腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)》中就有明確指出：一旦確診了骨轉(zhuǎn)移，即使無骨痛等臨床癥狀，也建議開始雙膦酸鹽藥物的治療。2021 年《骨改良藥物安全性管理專家共識(shí)》也指出：骨改良藥物目前包括雙膦酸鹽和地舒單抗，是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥和骨質(zhì)疏松的主要藥物。也就是我們常提到的“骨轉(zhuǎn)針”。

地舒單抗是一種全人源單克隆抗體，它可通過特異性結(jié)合并抑制核因子-κB 受體活化因子配體 (RANKL) 來抑制破骨細(xì)胞的骨吸收；RANKL是破骨細(xì)胞形成、發(fā)揮作用和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

唑來膦酸則是第三代雙膦酸鹽類藥物，可以抑制破骨細(xì)胞的成熟及破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，通過與骨的結(jié)合抑制破骨細(xì)胞。

也就是說，雙膦酸鹽、地舒單抗其實(shí)并不能直接消滅癌細(xì)胞，治療骨轉(zhuǎn)移瘤，只是骨轉(zhuǎn)移的輔助用藥，叫“護(hù)骨針”更好。

雙膦酸鹽、地舒單抗等藥物在治療骨轉(zhuǎn)移的同時(shí)不可避免的會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生一些副作用，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、一過性骨痛等等，而藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaws，MRONJ）算是最為嚴(yán)重的副作用。

上文提到，治療骨轉(zhuǎn)移的藥物主要通過阻斷一種叫做破骨細(xì)胞的細(xì)胞功能來抑制骨骼的修復(fù)和改建。

破骨細(xì)胞主要負(fù)責(zé)骨骼的分解和吸收活動(dòng)。當(dāng)骨骼需要更新或修復(fù)時(shí)，破骨細(xì)胞會(huì)收到指令，來到需要拆除的骨組織表面。它們像個(gè)小鍋一樣扣在骨面上，緊緊貼合，并封閉與周圍的連接。隨后，破骨細(xì)胞會(huì)分泌一種活性酶，使其所在的微環(huán)境變得酸性，這種酸性環(huán)境能夠溶解礦物質(zhì)（如鈣）和膠原蛋白。

破骨細(xì)胞會(huì)在骨表面形成一個(gè)一個(gè)的凹坑，也稱為吸收坑。被溶解的鈣等礦物質(zhì)會(huì)被重吸收進(jìn)入血液，以維持鈣離子的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，或被運(yùn)送到其他地方來建造新骨。這一過程是骨骼重塑的重要步驟之一。

在破骨細(xì)胞完成骨骼的分解和吸收后，成骨細(xì)胞就會(huì)匯聚到這些形成的凹坑處，開始新骨骼的形成過程。

新骨骼具體的形成路徑如下：

成骨細(xì)胞首先會(huì)利用膠原蛋白搭建起一個(gè)架子，這個(gè)架子就像是新骨骼的“鋼筋”結(jié)構(gòu)，為后續(xù)的礦物質(zhì)沉積提供支撐。

成骨細(xì)胞會(huì)通過血液循環(huán)系統(tǒng)將礦物質(zhì)（如鈣、鎂、磷等）運(yùn)送到這個(gè)架子處。這些礦物質(zhì)在磷酸鹽的親和作用和類骨質(zhì)的負(fù)電吸引作用下，逐漸沉積到架子上，使整個(gè)結(jié)構(gòu)變得更加堅(jiān)硬。

隨著礦物質(zhì)的不斷沉積，這個(gè)結(jié)構(gòu)會(huì)逐漸變硬，并最終完全礦化（即骨化），形成與周圍骨骼一樣堅(jiān)硬的新骨骼。

破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞在骨骼重塑過程中是密不可分的。它們通過一系列復(fù)雜的信號(hào)傳遞和相互作用，共同維持著骨骼的動(dòng)態(tài)平衡。成骨細(xì)胞可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化，例如通過產(chǎn)生巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）等信號(hào)分子來促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖和分化。同時(shí)，破骨細(xì)胞的活動(dòng)也會(huì)反過來影響成骨細(xì)胞的功能。在骨骼重塑過程中，破骨細(xì)胞的分解吸收和成骨細(xì)胞的重建活動(dòng)是同時(shí)進(jìn)行的。它們通過協(xié)同作用，確保了骨骼的不斷更新和修復(fù)。

為什么骨轉(zhuǎn)針可能引發(fā)頜骨壞死？

當(dāng)“骨轉(zhuǎn)針”抑制了破骨細(xì)胞的功能，骨骼的修復(fù)和改建速度就會(huì)變慢。這就像是一個(gè)房子需要翻新，但是施工隊(duì)（破骨細(xì)胞）被阻止了，導(dǎo)致房子（骨骼）出現(xiàn)了微裂紋和老化。如果這時(shí)候再遇到創(chuàng)傷或感染，骨骼就更容易受到損傷，甚至發(fā)生壞死。

特別是在頜骨，尤其是牙槽突區(qū)域，這里的骨骼代謝速度比其他部位快，所以雙膦酸鹽在這里的濃度也最高，停留時(shí)間也最長。長時(shí)間大劑量使用雙膦酸鹽，就會(huì)讓它在骨骼里的濃度越來越高，對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。

除了抑制破骨細(xì)胞，這類藥物還有抗血管生成的作用，就是減少新血管的生成。有學(xué)者認(rèn)為，這種抗血管生成作用會(huì)影響頜骨的血液供應(yīng)，導(dǎo)致骨壞死。但這個(gè)理論的不足在于并不能完全解釋為什么血供豐富的上頜骨也會(huì)發(fā)生壞死。

除了以上兩個(gè)可能原因外，也有研究偏向于感染也是導(dǎo)致骨骼問題的一個(gè)重要原因。感染會(huì)刺激骨骼吸收，抑制新骨骼的形成。在雙膦酸鹽治療的病例中，很多都發(fā)現(xiàn)了感染的表現(xiàn)，特別是放線菌群這種在一般化膿性骨髓炎中不常見的細(xì)菌。這些細(xì)菌可能會(huì)形成微生物膜，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，而雙膦酸鹽等藥物可能會(huì)促進(jìn)這種微生物膜的形成。以及雙膦酸鹽在酸性環(huán)境中更活躍，而人的感染和創(chuàng)傷組織愈合都發(fā)生在酸性環(huán)境。比如拔牙等牙槽手術(shù)創(chuàng)傷時(shí)，局部組織就會(huì)呈酸性環(huán)境，這時(shí)候雙膦酸鹽就會(huì)釋放聚集，到一定程度就可能發(fā)生頜骨壞死。

因此，在使用雙磷酸鹽、地舒單抗等藥物時(shí)，為了最大程度避免藥物相關(guān)性頜骨壞死這個(gè)嚴(yán)重的副作用，醫(yī)生通常不建議進(jìn)行拔牙這樣的侵入性牙科手術(shù)。

也有戰(zhàn)友分享了自家在使用骨轉(zhuǎn)針過程中拔牙導(dǎo)致了頜骨壞死副作用，提醒大家使用骨轉(zhuǎn)針期間不要拔牙。

正在或?qū)⒁褂秒p膦酸鹽、地舒單抗的患者朋友都會(huì)被告知最好不要進(jìn)行拔牙等手術(shù)。事實(shí)上，目前仍沒有一些隨機(jī)、前瞻性的對(duì)照研究來“實(shí)錘”雙膦酸鹽與頜骨壞死之間有沒有確切因果關(guān)系。表明二者間相關(guān)性的證據(jù)主要來自臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)，如使用雙膦酸鹽的患者較末使用者頜骨壞死發(fā)生率明顯增加；頜骨壞死發(fā)生在給予雙膦酸鹽之后，有時(shí)間和劑量上的關(guān)系等。

且由于目前對(duì) MRONJ 的研究只有10余年，是一種相對(duì)“年輕”的疾病，學(xué)者們對(duì)其發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療方法都沒有得出明確的結(jié)論。

目前較通用的處理方法如下：

• 第0、1期患者：予以抗生素漱口水保守治療。（無死骨和明顯臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)或有死骨或可探及骨面的瘺管，但無明顯臨床癥狀和感染表現(xiàn)；）

• 第2期患者：應(yīng)予以全身抗感染治療，輔以抗生素漱口水、常規(guī)鎮(zhèn)痛治療，并根據(jù)病情酌情進(jìn)行清創(chuàng)治療，以控制病變、減輕死骨對(duì)軟組織的刺激。（有死骨或可探及骨面的瘺管并伴有感染癥狀，表現(xiàn)為病變區(qū)疼痛，溢膿等；）

• 第3期患者：在保守治療基礎(chǔ)上進(jìn)行清創(chuàng)或截骨治療。（有死骨或可探及骨面的瘺管并伴疼痛、感染，并至少包括以下1種表現(xiàn)病理性骨折、口外瘺管、口腔或口鼻腔上頜竇通連等。）

因?yàn)橹委煼桨傅纳形赐晟疲绾翁崆邦A(yù)防藥物相關(guān)性頜骨壞死就顯得尤為重要。那么使用骨轉(zhuǎn)針的患者可以采取哪些措施來預(yù)防藥物相關(guān)性頜骨壞死？

1. 在開始使用雙膦酸鹽類藥物之前，最好先做個(gè)口腔檢查，評(píng)估一下風(fēng)險(xiǎn)。

2. 如果在服藥前發(fā)現(xiàn)有病灶牙，可以提前進(jìn)行治療，以免后期因?yàn)殚L期吃藥導(dǎo)致頜骨壞死。

1. 用藥期間保持良好的口腔衛(wèi)生很重要，需要勤漱口，保持口腔干凈。

2. 最好每4個(gè)月做一次常規(guī)牙科檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題。

1. 如果在用藥期間需要看牙，務(wù)必告訴醫(yī)生自己在使用雙膦酸鹽等藥物。

2. 雙膦酸鹽類藥物半衰期長，被吸收后與礦化骨結(jié)合可長時(shí)間停留在骨組織內(nèi)且具有累積效應(yīng)，為了保險(xiǎn)起見，口服雙膦酸鹽4年以下的患者，如果要做拔牙等手術(shù)，最好先停藥3個(gè)月，降低頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)。停藥前一定要和醫(yī)生商量，確保不影響治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的效果。

無論使用哪一種藥物，最重要的無非兩點(diǎn)，安全和有效。在使用藥物之前，提前了解這種藥物的副作用、不良反應(yīng)。做出相應(yīng)的預(yù)防和應(yīng)對(duì)措施，對(duì)于患者朋友們?cè)谥委熎陂g的生活質(zhì)量提升有很大幫助。