近日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)專門針對(duì)典型先天性腎上腺增生癥治療藥物——Crenessity，該藥物可使患者能夠使用較低劑量的糖皮質(zhì)激素，同時(shí)保持激素控制，從而有可能最大限度地減少高劑量類固醇療法的長(zhǎng)期副作用。

據(jù)神經(jīng)分泌生物科學(xué)于12月13日宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)Crenessity(crinecerfont)膠囊和口服溶液作為糖皮質(zhì)激素替代治療的輔助治療，用于控制4歲及以上患有典型先天性腎上腺增生癥的成人和兒科患者的雄激素。

經(jīng)典先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是一種罕見(jiàn)、嚴(yán)重且終生的腎上腺遺傳病，它會(huì)損害腎上腺產(chǎn)生足夠皮質(zhì)醇的能力，同時(shí)導(dǎo)致雄激素過(guò)量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致激素失衡。約95%的患者是由CYP21A2基因變異引起的，這種變異導(dǎo)致21-羥化酶缺乏。這種酶的嚴(yán)重缺乏會(huì)導(dǎo)致腎上腺無(wú)法產(chǎn)生足夠的皮質(zhì)醇，以及在約75%的病例中無(wú)法產(chǎn)生醛固酮。

由于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者仍能產(chǎn)生雄激素，因此未使用的前體（通常用于制造皮質(zhì)醇）反而會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生過(guò)量的雄激素。如果不及時(shí)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥會(huì)導(dǎo)致鹽流失、脫水甚至死亡。目前的治療方法是使用高劑量的糖皮質(zhì)激素來(lái)補(bǔ)充不足的皮質(zhì)醇并抑制過(guò)量的雄激素產(chǎn)生。

Crinecerfont是一種強(qiáng)效、選擇性的口服促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)1型受體拮抗劑，可在不阻斷CRF2型受體結(jié)合的情況下阻斷CRF與垂體中的CRF1型受體結(jié)合，進(jìn)而抑制垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，從而減少ACTH介導(dǎo)的腎上腺雄激素生成。

這是首個(gè)也是唯一一個(gè)專門針對(duì)典型先天性腎上腺增生癥治療方法，可直接減少過(guò)量促腎上腺皮質(zhì)激素和下游腎上腺雄激素的產(chǎn)生，從而減少糖皮質(zhì)激素的劑量。

FDA批準(zhǔn)得到了有史以來(lái)最大規(guī)模的典型先天性腎上腺增生癥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目CAHtalyst兒科患者和成人患者3期全球注冊(cè)研究的支持，結(jié)果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

試驗(yàn)招募了因21-羥化酶缺乏導(dǎo)致的典型先天性腎上腺增生癥且超生理糖皮質(zhì)激素劑量、雄激素濃度在正常范圍或雄激素控制不充分的患者，評(píng)估了Crenessity在這些患者中改善雄激素控制、減少糖皮質(zhì)激素劑量、同時(shí)保持雄激素控制方面的療效。

在成人患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（NCT#04490915）中，招募了182名18至58歲的成年患者。其中，122人接受Crenessity，60人接受安慰劑，均每天兩次，持續(xù)24周。在第一個(gè)4周后，糖皮質(zhì)激素劑量減少到替代水平，并根據(jù)雄烯二酮水平進(jìn)行調(diào)整。

試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)是試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，在維持雄烯二酮控制的前提下，每日總糖皮質(zhì)激素劑量相對(duì)于起始的變化。

經(jīng)分析，接受Crenessity治療的患者每日糖皮質(zhì)激素劑量顯著減少了27%，并且維持了對(duì)雄烯二酮水平的控制，而安慰劑組的每日糖皮質(zhì)激素劑量減少了10%。

在第24周，與安慰劑相比，在使用Crenessity控制雄烯二酮的情況下（≤起始的120%或≤ULN），實(shí)現(xiàn)生理性糖皮質(zhì)激素日劑量減少（≤11mg/m2/天氫化可的松等量）的受試者比例顯著增加（63%對(duì)比18%）。

在第4周，經(jīng)過(guò)穩(wěn)定的糖皮質(zhì)激素劑量方案治療期后，Crenessity組血清雄烯二酮相對(duì)于起始的LS平均變化為-299ng/dL，與安慰劑組相對(duì)于起始的LS平均增加量46ng/dL相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

在兒科患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（NCT#04806451）中，招募了103名4至17歲的兒科患者。其中，69名人接受Crenessity，34人接受安慰劑，均每天兩次，持續(xù)28周。主要療效指標(biāo)是第4周血清雄烯二酮相對(duì)于起始的變化。

分析顯示，接受Crenessity治療的患者血清雄烯二酮水平較起始顯著降低，而安慰劑組血清雄烯二酮水平較起始平均增加。到試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，接受Crenessity治療的患者每日糖皮質(zhì)激素劑量減少了18%，并且保持了對(duì)雄烯二酮水平的控制，而安慰劑組的每日糖皮質(zhì)激素劑量增加了約6%。

在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，Crenessity耐受性良好，治療相關(guān)不良事件很少。使用Crenessity的兒科和成人患者均未發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在成人中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞、頭暈和關(guān)節(jié)痛，而兒科患者常見(jiàn)頭痛、腹痛和疲勞。

參考來(lái)源：'CRENESSITY? (crinecerfont), a First-in-Class Treatment for Children and Adults With Classic Congenital Adrenal Hyperplasia’，新聞稿。Neurocrine Biosciences, Inc.；美國(guó)加利福尼亞州圣迭戈，2024 年 12 月 13 日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請(qǐng)咨詢主治醫(yī)師。