自主神經系統(tǒng)；房性心律失常；室性心律失常；干預措施

韓曉燕，尤楊. 自主神經調節(jié)在心律失常中的作用研究進展［J］. 實用心電學雜志, 2024, 33(5): 529-533，539.

DOI: 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.05.022.

      自主神經系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）對心臟興奮性的調控會引起生理、心理和病理性應激的微妙變化，被稱為“心臟中的小腦”。ANS的兩個分支，即交感神經和副交感神經，在抗心律失常和促心律失常中具有重要調節(jié)作用，只有兩者處于平衡狀態(tài)，才能維持正常的心臟節(jié)律。越來越多的證據表明，ANS調節(jié)作為心律失常的治療策略是安全有效的。本文綜述ANS調節(jié)在心律失常中的作用相關研究進展，進而引起人們對ANS調節(jié)作為心律失常治療方案的關注，為心律失常的治療提供新的思路和方法。

心臟中的ANS

      MANOLIS等和ARMOUR等通過相關實驗提出了一個相互關聯(lián)的心臟-神經的三級層次結構，揭示了心臟的神經調節(jié)涉及腦、脊髓以及外源性和內源性心臟神經系統(tǒng)中多個水平的調控。內源性心臟神經系統(tǒng)是一個調節(jié)心血管活動的神經網絡，該網絡中的神經信號在神經節(jié)叢中進行整合和處理；神經節(jié)叢包含數百至數千個自主神經元，通常位于心外膜脂肪墊中。內源性心臟神經系統(tǒng)不是簡單的中繼站,其可獨立于高級自主神經中樞直接調節(jié)心臟功能。在缺血、高血壓等疾病狀態(tài)下，正常的心臟反射被破壞，交感神經傳導增強而副交感神經傳導減弱，會導致病理性心臟肥大和纖維化，并可能引發(fā)心律失常。

      除了心臟和大腦之間基本的神經通路外，還有一些非神經傳導通路可以調節(jié)自主神經張力。細胞外囊泡可以介導蛋白質、脂質、核苷酸和代謝物從一個器官轉移到另一個器官，從而改變神經元回路的生理機能，可能在內臟器官和ANS之間的串擾中發(fā)揮重要作用。

ANS在心律失常中的作用

2.1  房性心律失常

      心房顫動（簡稱房顫）是最常見的心律失常之一，也是腦卒中的主要原因。ANS激活可誘發(fā)顯著和異質性的心房電生理學的變化，在房顫誘發(fā)中起著重要作用。減少自主神經支配或活化的方法已被證明可以降低房性心律失常的發(fā)生率，表明自主神經調控可能有助于預防房顫的發(fā)生。肺靜脈與左心房交界處被證實是房顫發(fā)生的病灶，含有緊密分布的腎上腺素能神經和膽堿能神經，受豐富的自主神經支配，是心房神經節(jié)叢分布的主要位置。有動物實驗研究證實，房顫發(fā)病之前往往會出現內源性心臟神經活動的增加，且通過刺激神經節(jié)叢可引發(fā)持續(xù)性房顫。然而針對神經節(jié)叢消融治療房顫的效果存在爭議，許多實驗結果相互矛盾。目前在ANS調節(jié)心房電沖動傳導方面仍存在巨大的爭議。

2.2  室性心律失常

      交感神經系統(tǒng)在室性心動過速、心室顫動的發(fā)生中起著關鍵作用。對貓和犬缺血模型進行的研究表明，交感神經刺激通過縮短動作電位時程、增加復極化的分散性、引起早期后除極和延遲后除極，為室性心律失常發(fā)生提供了電生理基質和觸發(fā)因素。在大多數心血管疾病患者中，副交感神經張力的增加與室性心律失常和心源性猝死的發(fā)生率降低有關。近年來，以增加副交感神經張力和抑制交感神經張力為目標的自主神經調節(jié)，已成為室性心律失常的一種新興治療措施。但在某些遺傳性心律失常綜合征（如Brugada綜合征）中，高副交感神經張力也可導致室性心律失常的發(fā)生。因此，只有更好地了解交感神經和副交感神經刺激對心室肌細胞的促心律失常和抗心律失常作用的機制，才可能制定出更加完善的治療策略。

ANS調節(jié)的干預措施

3.1  心臟去交感神經術

      心臟去交感神經術一般是指通過移除或阻斷外在交感神經（通常是星狀神經節(jié)或其周圍的交感神經）來對心臟進行充分的交感神經阻斷。該手術通過切除星狀神經節(jié)的下半部分及其下方的幾個神經節(jié)，干擾去甲腎上腺素的釋放，從而降低心臟交感神經活性。單側心臟去交感神經術更多地用于遺傳性心律失常綜合征，而雙側心臟去交感神經術可能是結構性心臟病的首選治療方法。SCHWARTZ等報道，左側心臟去交感神經術后高危長QT間期綜合征患者的心搏驟停和暈厥發(fā)生率顯著降低。多項研究表明，結構性心臟病和難治性心律失?；颊呓邮苄呐K去交感神經術治療可能有顯著的獲益。

3.2  腎去神經術

      腎去神經術是一種微創(chuàng)介入療法，通過消融腎神經叢中的交感神經纖維，抑制交感神經的活動。腎去神經術可使體內去甲腎上腺素溢出減少42%，傳出的肌肉交感神經活動減少66%。HERADIEN等的研究結果表明，腎去神經術的抗心律失常作用可能與血壓的改善無關，具體機制目前尚不清楚，但認為ANS調節(jié)起著核心作用。有研究報道，腎去神經術可能通過引起星狀神經節(jié)重塑來抑制其神經活動，從而起到治療心律失常的作用。就對常規(guī)治療無效的結構性心臟病和難治性室性心律失常的高?；颊邅碚f，腎去神經術可能是一種安全有效的治療方法。然而腎去神經術術后存在神經再支配現象，可能導致治療的失敗。

3.3  迷走神經刺激

      迷走神經刺激對心房和心室肌細胞的促心律失常和抗心律失常作用與其強度、頻率和持續(xù)時間有關。許多試驗結果顯示，與高水平迷走神經刺激相比，低水平迷走神經刺激的抗心律失常效果顯著，不良反應少。在動物實驗模型和心臟手術術后患者，低水平迷走神經刺激已被證明可以抑制房顫，其機制可能是通過發(fā)揮抗膽堿能、抗腎上腺素能及抗炎作用來抑制房性心律失常的發(fā)生。迷走神經刺激也被用于治療室性心律失常。在一些動物模型中，迷走神經刺激被證明可以減少心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生，所涉及的抗心律失常機制與降低心室復極化的異質性和穩(wěn)定梗死邊界區(qū)電生理活動有關。低水平耳屏刺激作為一種非侵入性的治療方法，其抗心律失常作用與低水平迷走神經刺激相似。

3.4  壓力感受器激活療法

      壓力感受器激活療法通過植入類似于心臟起搏器的裝置來刺激頸動脈竇附近的壓力感受器，抑制交感神經活動，增加副交感神經活動，從而恢復ANS的平衡。LIAO等發(fā)現低水平壓力感受器激活療法在不影響血壓和心率的情況下，可能通過調節(jié)ANS來預防心肌急性缺血期間室性心律失常的發(fā)生。低水平壓力感受器激活療法可能通過抑制星狀神經節(jié)和神經節(jié)叢活動以及激活PI3K/NO信號通路來抑制房性心律失常的發(fā)生。

3.5  光遺傳學技術

      光遺傳學技術又稱光刺激基因工程，是將光敏蛋白基因通過載體轉入特定類型的靶細胞中，讓其表達光敏蛋白。這些光敏蛋白具有離子通道、離子泵或信號受體的功能。在臨床前研究中，光遺傳學方法已成功用于調節(jié)心臟ANS。YU等的研究證實了光遺傳學技術能可逆性地抑制星狀神經節(jié)活動，從而抑制心肌缺血誘導的室性心律失常的發(fā)生。未來，光遺傳學技術可能成為治療與心臟交感神經系統(tǒng)過度活躍有關的心血管疾病的一種新型技術。

3.6  神經肽Y

      作為新一代藥物神經調節(jié)的理想靶點，神經肽Y會在交感神經受到高強度刺激時釋放出來，其作用包括抑制副交感神經活動、增加心肌鈣負荷和促進血管收縮。神經肽Y具有獨立的心室電生理效應，通過心肌細胞上的神經肽Y1受體發(fā)揮促心律失常作用。在心肌梗死患者中，神經肽Y水平越高，室性心律失常風險就越高。目前正在研發(fā)的神經肽Y1受體拮抗劑BIBO 3304已顯示出抗心律失常和穩(wěn)定心臟電生理學的療效。

3.7  電磁場刺激和超聲波刺激

      有研究發(fā)現，低頻電磁場刺激可通過調節(jié)心臟ANS來抑制房顫。在心肌梗死犬的實驗模型中,WANG等發(fā)現低強度聚焦超聲刺激、低頻電磁場刺激均可以使左側星狀神經節(jié)活動降低，從而使心肌梗死誘發(fā)的室性心律失常減少。

自主神經功能的評估方法

4.1  心率變異性

      心率變異性（heart rate variability,HRV）是指逐次心跳周期差異的變化情況，是由兩個相鄰的RR間期時間長短決定的。目前HRV測量已成為評估心臟自主神經調節(jié)功能的重要方法。HRV分析大體上分為線性分析法和非線性分析法，常用的線性分析法有頻域分析和時域分析。

4.1.1  時域分析

      時域分析測量連續(xù)的正常心動周期之間的時間間隔，是HRV分析中最直觀和簡單的方法之一。SDNN、SDANN用于評價交感神經系統(tǒng)，pNN50、rMSSD可反映迷走神經活性。SDNN通常用于衡量長期HRV，而rMSSD、SDANN用于衡量短期HRV。

4.1.2  頻域分析

      頻域分析中的常用指標有TP、LF、HF。TP反映ANS的整體活性，可用于評估ANS的調節(jié)能力。LF反映交感神經和迷走神經對HRV的綜合影響。HF下降與迷走神經功能減退有關。LF/HF反映ANS的平衡狀態(tài)，基本代表交感神經張力的高低。HFn、LFn分別為標化的LF和HF值，通常被認為是交感-迷走神經平衡的標志物。HFn增加被視為迷走神經的作用結果，LFn增加被視為交感神經的作用結果。需要注意的是，HFn+LFn=1。

4.1.3  非線性分析

      現在已有多種HRV非線性測量方法被用于自主神經功能的評估，但尚未大范圍應用于臨床。這些測量指標包括熵、去趨勢波動分析和龐加萊圖（SD1和SD2）等。SD1代表RR間期的短期變化，是副交感神經活性的正指標；SD2代表RR間期的長期變化，是交感神經活性的逆指標。SD1/SD2表示自主神經張力的變化，也表示RR間期短期和長期變異性之間的相互作用。

4.2  壓力反射敏感性

      心血管自主神經功能在血壓調節(jié)中具有重要作用。壓力傳感器將血壓信號發(fā)送到中樞神經系統(tǒng)，并通過壓力感受性反射功能將血壓調節(jié)到適當的水平。壓力感受性反射功能可以用壓力反射敏感性來定量評估，后者是指血壓變化引起反射性心率變化的敏感程度。壓力反射敏感性將血壓變化與HRV聯(lián)系起來，是自主神經功能的標志物，可用于評估血壓突然升高后ANS對迷走神經和交感神經的調節(jié)能力。

4.3  心臟交感神經顯像

      心臟交感神經顯像是通過放射性標記的擬交感神經胺(如碘-間碘芐基胍)被交感神經末梢主動攝取后，再經單光子發(fā)射計算機斷層成像技術進行顯像，可以直接評估心臟交感神經支配情況。由于副交感神經示蹤劑的缺乏，目前通過影像學檢查來評估心臟自主神經功能的檢查方式受到了極大的限制。

4.4  皮膚交感神經活動

      皮下神經活動和皮膚交感神經活動都與星狀神經節(jié)的神經活動密切相關。但由于皮下神經活動的檢測需要切開皮膚、將電極植入皮下來測量，因此未能在臨床廣泛應用。neuECG是一種新的非侵入性的檢測方法，通過常規(guī)心電圖電極同時無創(chuàng)記錄皮膚交感神經活動和心電圖的變化。neuECG信號經過低通濾波處理后顯示常規(guī)心電圖信號，而經過高通濾波處理后則顯示表皮神經電活動。

小結與展望

      ANS在心臟電生理的調節(jié)和心律失常發(fā)生方面發(fā)揮著重要作用。采用各種技術來測量自主神經張力，了解體內交感神經和副交感神經活動之間的平衡狀況，以便更加深入研究ANS調節(jié)在心律失常中的機制及作用，為心律失常的治療制定新的干預措施。相信在不久的將來，隨著臨床前研究工具不斷取得進展以及大型臨床試驗的開展，必能進一步驗證和擴大自主神經調節(jié)策略在心律失常治療方面的應用。

(參考文獻略）

責編：陳海林

排版：李政萍

統(tǒng)籌：顧    艷

審核：徐云峰