本文是紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子藥理學(xué)教授Itai Yanai和杜塞爾多夫海因里?！ずＤ髮W(xué)生物信息學(xué)教授Martin J. Lercher發(fā)表在Genome Biology的系列評(píng)論文章。原文標(biāo)題“What is the question?”現(xiàn)標(biāo)題為譯者所加。

文章借用諾獎(jiǎng)得主Fran?ois Jacob提出的“夜間科學(xué)”概念，講述作者在科研過程中探究假設(shè)和問題方面的心得。不同于大眾視野中井然有序、邏輯嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹叭臻g科學(xué)”，“夜間科學(xué)”是指在提出假設(shè)之前的探索過程——想法尚未成熟的時(shí)候，科學(xué)有其跳脫、含混、盲目的另一面（參見前文“不發(fā)論文的時(shí)候，科學(xué)家們都在晚上做什么？”）。

翻譯 | 周舒義

公眾對(duì)科學(xué)的最大誤解，是認(rèn)為科學(xué)家致力于解決問題。實(shí)際上，科學(xué)家主要是在創(chuàng)造問題。我們之前介紹了弗朗索瓦·雅各布（Fran?ois Jacob）提出的日間科學(xué)和夜間科學(xué)的概念：朝著既定目標(biāo)前進(jìn)，在實(shí)驗(yàn)室或電腦前解決問題，這是日間科學(xué)；思緒自在游蕩，產(chǎn)生新想法，發(fā)現(xiàn)隱藏的聯(lián)系，這是夜間科學(xué)。把科學(xué)想象成一個(gè)邏輯嚴(yán)密、循序逐步的過程當(dāng)然比較容易。但正是在夜間科學(xué)這一不可預(yù)測(cè)、徘徊不定的過程中，會(huì)產(chǎn)生新的問題，為新發(fā)現(xiàn)鋪平道路，深刻改變我們對(duì)現(xiàn)實(shí)的看法。

想象一下，時(shí)間回到1900年，在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院，你是海因里?！じダ锏吕锵！ろf伯（Heinrich Friedrich Weber）教授辦公室墻上的一只蒼蠅。

“有什么我能效勞的，愛因斯坦先生？"教授看著他最不喜歡的學(xué)生，語氣嚴(yán)厲。

“教授，”那位莽撞的學(xué)生開口了，“理論物理有哪些懸而未決的重大問題？我想解決它們?！?/span>

“唔，年輕人，只要你常來聽我的課，你就肯定清楚，當(dāng)今有三大難題尚未解決。以你的天賦，解決它們是癡心妄想。但我還是給你再講一遍：一、我們要如何改變時(shí)間概念，使麥克斯韋方程組和觀測(cè)到的光速不變相符？二、光以分立單元的形式吸收和發(fā)射，如何避免這與黑體輻射概念的矛盾？最后，如何將引力理解為時(shí)間和空間的彎曲？”

帶著這些問題，年輕的愛因斯坦沖回他的冷板凳。這位充滿好奇心的科學(xué)家逐一解決問題，大膽邁出每一個(gè)邏輯步驟，他勢(shì)如破竹，每一步都邁向優(yōu)雅的結(jié)果。他在40歲時(shí)解決了所有三個(gè)問題，成為今天我們熟悉的科學(xué)圖騰。這就是科學(xué)進(jìn)步的康莊大道：領(lǐng)域大牛尋覓科學(xué)大廈的缺漏之處，列出待解決的主要問題，然后全世界的研究人員為此絞盡腦汁，直到某個(gè)幸運(yùn)兒得出答案。

為加速這一科學(xué)進(jìn)程，公開列出的科學(xué)問題清單并不鮮見。美國國家癌癥研究所（NCI）發(fā)布了癌癥研究領(lǐng)域的挑戰(zhàn)性問題，并給予研究資助。數(shù)學(xué)家列出七個(gè)至今未解的“千禧年難題”，每個(gè)問題懸賞一百萬美元獎(jiǎng)金。維基百科列出了包括物理、化學(xué)、生物、醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)在內(nèi)，14個(gè)不同學(xué)科的未決問題清單。那么我們是否可以順理成章地期待，各領(lǐng)域大牛在十年后歡聚一堂，提名答出這些問題的聰明人，頒發(fā)獎(jiǎng)金獎(jiǎng)牌，然后編制下一個(gè)“十大問題清單”？出人意料的是——或許也可以說意料之中——如果列出1990年到2015年生命科學(xué)領(lǐng)域的所有重大發(fā)現(xiàn)，再對(duì)比此前列出的問題清單，你會(huì)發(fā)現(xiàn)兩者幾乎沒有交集（表1）。

你可能已經(jīng)猜到了，從一開始，愛因斯坦所謂的“三大難題”清單純屬子虛烏有。他有的只是一些與物理現(xiàn)象相關(guān)的疑難，這些疑難主要來自他自己的思考。讓我們以第一個(gè)疑難為例。愛因斯坦還在上學(xué)的時(shí)候，他就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的悖論：如果想象自己以光速追趕一束光，那么這束光看起來應(yīng)該是一列振蕩而停滯不前的電磁波——但這會(huì)與麥克斯韋方程組矛盾，后者可以完美解釋電磁輻射的性質(zhì)。多年來，愛因斯坦一直試圖修改麥克斯韋方程組，解決這一矛盾。他一次又一次地失敗了，直到一天晚上，他跟朋友發(fā)完牢騷，在回家的路上靈光一閃：問題不在麥克斯韋，而在時(shí)間。如果我們對(duì)時(shí)間本身的認(rèn)識(shí)是錯(cuò)誤的呢？在某個(gè)時(shí)刻，愛因斯坦并沒有和方程死磕到底，而是放任思緒自由飄蕩。換句話說，在夜間科學(xué)的思考中，他終于抵達(dá)了解開疑難的關(guān)鍵問題：能否改變我們對(duì)時(shí)間的認(rèn)識(shí)，讓一切變得自洽？這個(gè)問題并非別人布置，而是愛因斯坦自己發(fā)現(xiàn)的。

對(duì)著問題清單按圖索驥的困難在于，所有好問題都已經(jīng)被解決了，特別是那些能被解決的問題。那么，為什么科學(xué)家們并沒有拋開問題，去放任思緒飄蕩呢？相反，“要有一個(gè)明確的問題”似乎是他們下意識(shí)的想法——畢竟，幾乎每篇科學(xué)論文的線索都是從一個(gè)明確的問題開始，然后朝著答案單刀直入。事實(shí)上，科學(xué)家們講述新發(fā)現(xiàn)的方式，可能更多是在反映人類如何交流知識(shí)，而非這些知識(shí)的實(shí)際產(chǎn)生過程。這不光是因?yàn)槿藗兯貋硐矚g好的故事——為了把來龍去脈講清楚，邏輯環(huán)環(huán)相扣的線性說明確實(shí)是最有效的方法。在論文的線性敘事幕后，他們可能仍會(huì)花大量時(shí)間在黑夜里四處游蕩，尋找問題。但一旦撞見對(duì)的問題，就會(huì)改變我們的想法，甚至徹底扭轉(zhuǎn)整個(gè)研究方向。

我們常把知識(shí)體系比作一面墻：零碎知識(shí)像墻磚一樣拼嵌成一個(gè)整體，構(gòu)成了某方面的已知領(lǐng)域。這個(gè)隱喻暗示，要推動(dòng)科學(xué)發(fā)展，就要加固、擴(kuò)展這面知識(shí)之墻，提高其解釋能力，將其延展到教科書之外。墻上的漏洞被視作“知識(shí)缺口”，我們可以填補(bǔ)這些缺口，完善、充實(shí)現(xiàn)有理論。解決一個(gè)特定問題，往往就是在廓清知識(shí)之墻的一角。

但是，這幅圖景會(huì)給人一種錯(cuò)誤的印象，即知識(shí)和知識(shí)的積累是可以精心規(guī)劃和嚴(yán)密安排的。相反，科學(xué)發(fā)現(xiàn)的本質(zhì)就在于它們不可預(yù)料：新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)和已有知識(shí)體系格格不入。盡管研究初衷或許是為了填補(bǔ)某處空白，但實(shí)際結(jié)果可能并不是對(duì)的那塊拼圖，而是開辟一個(gè)意想不到的全新領(lǐng)域：我們有時(shí)不得不建造一面與舊墻垂直的新墻，甚至要把舊墻拆掉一部分。對(duì)許多人來說，這個(gè)觀念不那么讓人舒服，畢竟我們更喜歡一個(gè)整潔、美麗的世界，可以用一套理性的邏輯加以闡明。然而，科學(xué)最有趣的未知事物是未知的未知——在不期而遇之前，我們甚至不會(huì)意識(shí)到它們存在。

一個(gè)真正全新的問題，也就是未知的未知，是不可預(yù)料的。提出這樣的問題不僅需要日間科學(xué)，還需要夜間科學(xué)的工作，但這方面往往被問題的解決過程掩蓋了。在某些情況下，科學(xué)家們可能會(huì)花費(fèi)多年時(shí)間來解決這個(gè)問題，就像文章開頭提及的霍金那樣。他們接受系統(tǒng)訓(xùn)練，學(xué)習(xí)日間科學(xué)的研究方法——實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和把控；而夜間科學(xué)往往就只能靠自己慢慢摸索：新來實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生通常負(fù)責(zé)驗(yàn)證假設(shè)，他們可能會(huì)把科學(xué)和驗(yàn)證假設(shè)劃等號(hào)。許多年輕的博士后被告知，解決別人布置的課題，那是博士生的任務(wù)，現(xiàn)在他們必須靠自己去尋找未知的未知。

科學(xué)界列出的既有問題（例如表1和表2左欄所列）通常都十分籠統(tǒng)，無法啟發(fā)新的研究方向。要回答這樣的問題，往往需要重新組織、表述原始問題，使其重新聚焦。這會(huì)揭示問題新的方面，并且只有在對(duì)現(xiàn)象有了深刻洞察后才可能做到。舉例來說，“微生物組會(huì)影響腫瘤生長嗎？”這是個(gè)合理的問題，但它只能作為探索的起點(diǎn)。稍作分析，繼而通過大量夜間科學(xué)思考，我們可能會(huì)回過頭來問，例如，“微生物組是否會(huì)成為腫瘤'共犯’，受其操縱？”或者“細(xì)菌會(huì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)嗎？”這些新問題才可能產(chǎn)生可供檢驗(yàn)的全新假設(shè)。

有時(shí)，新問題提出的初衷甚至未必針對(duì)某個(gè)具體的既有問題，卻可能會(huì)以一種意想不到的方式引出后者答案。我們對(duì)某個(gè)領(lǐng)域的無知往往為問題涌現(xiàn)提供了沃土，進(jìn)一步發(fā)掘新問題則需要對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行深入研究。例如，弗朗西斯科·莫?？?/span>（Francisco Mojica）提出了一個(gè)全新的假設(shè)，解釋了為什么細(xì)菌基因組具有一種特殊結(jié)構(gòu)——研究人員稱之為“規(guī)律間隔、成簇的短回文重復(fù)序列（CRISPR）”，其間有著序列看似隨機(jī)的等長“間隔區(qū)”。在莫希卡之前，鮮有科學(xué)家對(duì)這種奇特的結(jié)構(gòu)感興趣。關(guān)于CRISPR，問題可以表述為“為什么細(xì)菌會(huì)有CRISPR元件？”但是，這種問題過于籠統(tǒng)，讓人無從下手，間隔區(qū)也在很大程度上被忽視了。而莫?？▍s問道：“間隔區(qū)和已知DNA序列的相似性說明了什么？”這個(gè)問題一針見血，它孕育自夜間科學(xué)，進(jìn)一步的解答則由嚴(yán)格縝密的日間科學(xué)來完成：間隔區(qū)是病毒序列的副本，引導(dǎo)細(xì)菌的后天免疫系統(tǒng)抵御相應(yīng)病毒入侵，并摧毀其DNA。表2列出了讓問題重新聚焦、取得突破的更多例子。

正如文章開頭薩斯坎德對(duì)斯蒂芬·霍金的評(píng)價(jià)那樣，如果一位科學(xué)家提出了一個(gè)重要問題，那么即使他給的答案后來發(fā)現(xiàn)是錯(cuò)的，他也仍然會(huì)因提出問題而受到贊譽(yù)。這是因?yàn)?，一個(gè)前無古人的問題，理所當(dāng)然會(huì)超出舊有認(rèn)知：解答問題只需按部就班合乎邏輯，提出問題卻需要向未知領(lǐng)域不合邏輯地縱身一躍——這正是夜間科學(xué)的特征。

那么，為什么實(shí)際情況看起來并非如此呢？為什么比起問題，人們似乎更重視答案？這可能是因?yàn)椋粋€(gè)新問題的力量太過強(qiáng)大，足以扭轉(zhuǎn)我們的現(xiàn)實(shí)。問題往往會(huì)抹消它本身的起源——一旦問題提出，就很難想象在它提出之前是什么樣子。問題能夠揭示現(xiàn)實(shí)的一個(gè)新方面，隨后人們的注意力會(huì)立即被尋求解答吸引。為了直觀說明這一點(diǎn)，以《紐約客》漫畫大賽為例——你要為一幅漫畫起一個(gè)有趣的標(biāo)題。這是一項(xiàng)艱巨挑戰(zhàn)，任何嘗試過的人都深有體會(huì)（如圖1，請(qǐng)讀者試試看?。?/span>。不過，一旦你讀到別人的標(biāo)題，你就很容易形成定勢(shì)，再難跳出這個(gè)框框（參考標(biāo)題藏在圖2題注里）。同樣，一個(gè)新的科學(xué)問題一旦提出，似乎就顯而易見了（比如“CRISPR間隔區(qū)和已知DNA序列的相似性說明了什么？”）——但這并不意味著問題在提出前也那么顯而易見。

尋找問題可能很有趣，就像想漫畫標(biāo)題一樣，但這也可能讓人感覺極其困難。公眾通常期待科學(xué)家無所不知，然而我們?cè)谌粘９ぷ髦谐３８杏X自己很“蠢”?？茖W(xué)是一門處理我們尚不了解的事物的藝術(shù)。正如德國和美國火箭之父沃納·馮·布勞恩所說：“研究就是我自己都不知道自己在做什么的時(shí)候所做的事情?！笨茖W(xué)就是這么讓人謙卑。對(duì)年輕科學(xué)家來說，他們往往很難理解：不知道答案，甚至不知道問題，這是再正常不過的事情。學(xué)會(huì)擁抱這種不確定性，是我們作為科學(xué)家走向成熟的一部分。

尤里·阿隆（Uri Alon，分子生物學(xué)家）直觀形象地描述了我們重新發(fā)掘問題的過程。根據(jù)我們對(duì)特定主題“A”的了解，研究人員預(yù)測(cè)應(yīng)該可以到達(dá)“B”點(diǎn)，這是一個(gè)看起來很有趣的科學(xué)目標(biāo)（假設(shè)）。然而在研究過程中，情況不可避免越來越復(fù)雜，障礙層出不窮，研究人員不得不反復(fù)迂回。很快他就迷失了方向，不見路途發(fā)端（似乎突然搖搖欲墜），也不見其終極（似乎遙不可及）。尤里把這種情況稱為“云里霧里（being in the cloud）”——你迷失了原來的問題，但出現(xiàn)這種情況的原因本身就很奇怪，可能會(huì)有什么激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)蘊(yùn)含其中，值得加以研究。從云中看去，情況似乎令人絕望，但尤里認(rèn)為“云”是科學(xué)的標(biāo)志：如果你身在云端，那么你可能偶然發(fā)現(xiàn)了一些很隱蔽但又有趣的東西。學(xué)生對(duì)尤里說：“我很困惑。”尤里回答：“哦，很好——這么說你在云里霧里！”最終，云中浮現(xiàn)的新問題可能會(huì)把我們帶到一個(gè)意想不到的目的地“C”。

盡管反復(fù)修改假設(shè)可能會(huì)花很長時(shí)間，科學(xué)方法通常被認(rèn)為是一個(gè)從問題到答案的簡單過程。但現(xiàn)實(shí)情況遠(yuǎn)沒有這么井然有序：它通常始于一個(gè)話題和一些現(xiàn)象，從中可以總結(jié)出一些模式，提一些相關(guān)問題，這時(shí)我們可能還遠(yuǎn)沒有提出任何明確假設(shè)，也沒有進(jìn)行任何直接檢驗(yàn)（圖2）。就我們的經(jīng)驗(yàn)來說，即使項(xiàng)目一開始就有一個(gè)非常具體的假設(shè)，最終結(jié)果也通常會(huì)和初始預(yù)期大相徑庭。

因此可以說，沒有計(jì)劃、也不試圖重構(gòu)或解決特定問題的夜間科學(xué)，可能反而最卓有成效。一個(gè)拋卻假設(shè)的科學(xué)家可以自由地探索、建立聯(lián)系。從某種意義上講，對(duì)事物任何應(yīng)然的預(yù)期——也就是假設(shè)，都是一種負(fù)擔(dān)，可能會(huì)阻礙我們潛在的新想法。一旦夜間科學(xué)闡明、重構(gòu)問題，研究人員就可以充分運(yùn)用日間科學(xué)的力量來解決它。從這個(gè)意義上講，重大發(fā)現(xiàn)常常既是答案，也是問題本身。

基礎(chǔ)科學(xué)受好奇心驅(qū)動(dòng)，大部分工作都是自由探索，夜間科學(xué)是其中的一個(gè)基本部分。然而，資助機(jī)構(gòu)往往要求研究必須有明確的方向和假設(shè)。雖然夜間科學(xué)的部分工作只需要坐在椅子里喝喝咖啡就能完成，但我們?cè)?/span>剩下的時(shí)間里仍要面對(duì)龐大、復(fù)雜的數(shù)據(jù)集。如果不為這些工作提供資助，可能會(huì)扼殺新問題產(chǎn)生，阻礙科學(xué)進(jìn)步：在科學(xué)研究中，最終解決的問題往往不是最初提出的問題。

當(dāng)然，我們所有人都會(huì)花很多時(shí)間來解決已經(jīng)提出的問題。例如，我們可能會(huì)研究基因的特定調(diào)控結(jié)構(gòu)或基因家族的進(jìn)化過程。但這通常是出于一種希望：這些問題的解決能引出一個(gè)新的、令人興奮的問題。人類基因組測(cè)序就是一個(gè)很好的例子：最初的科學(xué)問題很明確（“人類基因組的DNA序列是什么？”），但真正令人興奮的問題在此之后才會(huì)現(xiàn)身。

如果一個(gè)想法確實(shí)出乎意料，那么它就不可能來自按部就班；相反，我們只能在夜間科學(xué)的指引下摸索前行，從不同現(xiàn)象出發(fā)，追獵未知問題。擁抱這種不確定性，向上飛行直抵云端，即使感到無知和迷茫，這也是一件自由和令人興奮的事情。夜間科學(xué)——這個(gè)孕育問題和想法的領(lǐng)域，顯得如此神秘，甚至不被名狀。但我們認(rèn)為，它仍有規(guī)律可循，這也是本系列后續(xù)文章將要討論的內(nèi)容。

原文：https:///10.1186/s13059-019-1902-1